吡拉西坦片溶出度測定方法研究

李明 王曉琦 王永新 竇紅允 黃東杰

（滄州市食品藥品檢驗所，河北 滄州061000）

吡拉西坦片為腦代謝藥，適用于急、慢性腦血管病、腦外傷、各種中毒性腦病等多種原因所致的記憶減退及輕、中度腦功能障礙。也可用于兒童智能發育遲緩。現行標準收錄于 《中國藥典》（2010年版）二部，但標準中沒有吡拉西坦的溶出度限度要求。溶出度是片劑質量控制的一個重要指標，藥物在體內吸收速度常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經過崩解和溶解然后轉為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就可能存在問題。為更好地控制藥品的內在質量，本研究建立了測定吡拉西坦溶出度的檢查方法，并進行了相關的方法學研究。此法操作簡便，專屬性強，可有效地控制藥品的質量。

1 儀器與試藥

RZQ-8D溶出實驗儀（天津市天大天發科技有限公司）；高效液相色譜儀（Agilent1100型高效液相色譜儀）； C18色譜柱（4.6 mm × 250 mm，5 μm）（Agilent公司）吡拉西坦片（11個廠家共31批樣品）；吡拉西坦對照品（中國食品藥品檢定研究院提供，批號：100386-200702，含量 100%）；甲醇（色譜純，黃驊市江峰化學品有限公司）。

2 方法與結果

2.1 供試品溶液的制備

取本品6片，照溶出度測定法[1]，以水1 000 mL為溶出介質，轉速100 r/min，依法操作，經 20 min時，取溶液適量，濾過，精密量取續濾液5 mL，置20mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度作為供試品溶液。

2.2 吡拉西坦對照品的制備

精密稱取吡拉西坦對照品適量，加流動相溶解并稀釋成每1 mL含0.1 mg的溶液。

2.3 陰性對照溶液的制備

不加供試品，其他操作同2.1。

2.4 吡拉西坦溶出量的測定

照高效液相色譜法（HPLC）[1]測定。色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水（10∶90）為流動相；流速為0.8 mL/min；檢測波長為210 nm。取上述供試品溶液和對照品溶液各10 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算每片中吡拉西坦的溶出量。限度為標示量的80%，符合規定。

圖1 吡拉西坦HPLC圖

3 溶出度方法學試驗

3.1 線性關系試驗

分別精密稱取吡拉西坦對照品0.005 01，0.007 50，0.010 09，0.012 55，0.015 08 g 分置 100 mL量瓶中，加甲醇-水（10∶90）稀釋至刻度，混勻。 照上述色譜條件測定。以面積（A）對進樣量（C）線性回歸，回歸方程為

結果表明，吡拉西坦在0.05～ 0.15 mg/mL的范圍內，面積與進樣量呈良好的線性關系。

3.2 精密度試驗

精密稱取吡拉西坦對照品，照2.4項下的方法，溶解稀釋。按溶出度測定項下操作，同法連續測定6次，結果吡拉西坦峰面積的RSD為0.50%。結果表明吡拉西坦精密度均良好。

3.3 溶液穩定性試驗

取3.2項下的濃度的溶液，測定不同間隔時間色譜峰面積的變化。結果顯示測定溶液在12 h內色譜峰面積基本無變化（RSD=0.45%），溶液穩定。

3.4 回收率試驗

按處方量的 80%、100%、120%，精密稱取吡拉西坦原料適量，同時按處方配比加入輔料，分置1 000 mL量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，混勻，過濾，精密量取續濾液5 mL置20 mL量瓶中，加甲醇-水（10∶90）稀釋至刻度，混勻，作為對照品溶液。

分別精密稱取吡拉西坦對照品0.010 19，0.010 09 g 分置 100 mL 量瓶中，加甲醇-水（10∶90）溶解并稀釋至刻度，混勻。作為對照品溶液。

用HPLC法測定吡拉西坦的峰面積，計算回收率。測得吡拉西坦回收率為99.5%，RSD為0.44%。結果見表1。

表1 吡拉西坦回收率試驗結果

3.5 溶出曲線

隨機取廠家A、B、C各一個批次，照溶出度測定法[1]，以水 1 000 mL為溶出介質，轉速為100 r/min，依法操作，分別在在 5，10，15，20，25，30，35，40 min取樣 10 mL過濾，精密量取續濾液5 mL，置 20 mL 量瓶中，加甲醇-水（10∶90）稀釋至刻度，照上述測定方法測定溶出量，以每個時間點6個溶出杯平均溶出量為縱坐標，溶出時間為橫坐標，繪制溶出曲線，見圖2。結果表明，20 min時，吡拉西坦溶出度均達到標示量的80%以上；溶出均一性良好，故將限度定為20 min。

圖2 吡拉西坦累積溶出速率曲線

4 樣品的測定

取31批樣品，照上述方法測定溶出度，每批測定一次，結果見表2。

表2 31批樣品溶出度測定結果

5 討論

溶出度是指藥物從片劑等固體制劑在規定溶劑中溶出的速度和程度，是片劑質量控制的一個重要指標，對難溶性的藥物一般都應作溶出度的檢查。過去認為只有難溶性藥物才有溶出度的問題，但近年來研究證明，易溶性藥物也會因制劑的配方和工藝不同導致藥物溶出度有很大差異，從而影響藥物生物利用度和療效，在《美國藥典》中規定測定溶出度的制劑有相當數量是易溶性藥物。吡拉西坦在水中易溶[1]，故選擇水為溶出介質。檢測波長與流動相的選擇參照《中國藥典》（2010年版）二部中吡拉西坦片含量測定項下檢測方法。分別采用3種不同生產廠家的色譜柱進行考察：①C18（4.6 mm × 250 mm，5 μm，Thermo），②C18（4.6 mm × 250 mm，5 μm，Agilent），③C18（4.6mm ×150 mm，5 μm，Waters），均符合試驗的要求，最終選擇 C18（4.6 mm × 250 mm，5 μm，Agilent）。 對31批樣品進行溶出度測定的結果顯示上述樣品均符合擬定的溶出度限度要求。

依靠崩解時限檢查作為所有片劑、膠囊等固體制劑在體內吸收的評定標準顯示然是不夠完善的，因為藥物溶解后通過崩解儀篩網粒徑常在1.6～2.0 mm之間，而藥物需呈溶液狀態才能被機體吸收，其粒子大小以A來計算，所以崩解僅僅是藥物溶出的最初階段，而后面的繼續分散和溶解過程，崩解時限檢查是無法控制的，且固體制劑的崩解還要受到處方設計、制劑制備、貯存過程及體內許多復雜因素的影響，所以崩解時限檢查不能客觀反映藥物與賦形劑之間的關系和影響，而溶出度檢查卻包括了崩解及溶解過程，因此研究溶出度就有更重要的意義。本研究通過對吡拉西坦片中吡拉西坦溶出度檢驗方法的研究，為進一步完善其質量標準提供參考。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（2010年版）二部[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄XC，337-338.