聯合用藥的藥物相互作用及研究方法

彭昀

【摘要】隨著對疾病認識的深入，聯合用藥受到廣泛的應用，繼而出現的藥物之間的相互作用越來越受到人們重視。聯合用藥通過影響與藥物吸收、分布、代謝等有關的轉運體等物質，使藥物的藥代屬性發生變化，通過調節動態藥效物質組的比例，改變藥物的藥效，進而影響藥物的有效性以及安全性。本研究通過聯合用藥對藥物吸收與代謝的影響，研究聯合用藥的近況，為聯合用藥的基礎研究、藥物的安全性以及有效行提供借鑒。

【關鍵詞】聯合用藥；藥物相互作用；藥物吸收；藥物代謝；藥動學；藥效學

【中圖分類號】R194【文獻標識碼】A

隨著醫藥技術的發展，藥物聯合應用錯綜復雜，多種藥物聯合應用往往導致副作用及藥源性疾病，使患者受到嚴重的傷害。但聯合用藥也能夠治療多種疾病，增強藥物療效，降低單味用藥劑量，降低藥物副作用，延緩機體耐受性，提高藥物治療效果。藥物相互作用指某種藥物因受另外藥物聯合應用的影響，使原來作用出現改變。這種改變不僅使效應強度產生變化，同時也可能導致藥物作用性質的變化，進而對藥物的有效性和安全性產生影響。因此，如何掌握各種藥物作用，安全、合理、有效聯用藥物，是目前醫藥工作者亟待解決的重要問題。本研究從藥代和藥效兩個方面，研究聯合用藥的近況，為聯合用藥的基礎研究、藥物的安全性以及有效行提供借鑒。聯合用藥對于藥代（吸收、分布、代謝、排泄等環節）方面，主要表現為改變組分生物利用度，分布特性發生變化，改變動態藥效物質組的比例等[1]。與藥物藥效物質基礎聯系最為緊密的是聯合用藥對藥物吸收代謝的影響，從而使其藥代屬性發生變化，進而引起藥效作用的改變。

1聯合用藥對藥物吸收的影響

藥物的療效以及副作用的出現與靶器官的血藥濃度關系緊密，同時這又受到內部和外部條件的影響，如年齡、性別以及藥物的聯合使用等。聯合用藥通過影響藥物吸收，使藥物或其代謝產物在血液中濃度發生改變，導致藥物藥代屬性發生變化，從而使藥效出現改變。有關研究資料發現[2]，伊曲康唑通過抑制P-糖蛋白介導的腎小管分泌功能，在其和西咪替丁聯用后，患者體內西咪替丁藥時曲線下面積會發生變化，AUC0-240 min升高25%，差異有統計學意義（P<0.05），同時腎清除率以及腎小管分泌率都明顯降低表明聯合用藥提高了西咪替丁的吸收，同時增強了西咪替丁體內的暴露水平。

聯合用藥造成機體對藥物的吸收、安全性及藥效產生巨大的影響，因此，臨床用藥過程中應該加強對聯合用藥的重視，防止副作用的出現。如對血清素重吸收發生抑制作用的患者，應放棄使用環孢菌素、苯丙香豆素等藥物與貫葉金絲桃聯用；同時苯乙肼與人參，甘草和檳榔，在中西藥配伍時都應該注意。在臨床上，常用于抗炎的植物藥歐洲七葉樹（Aesculus hippocastanum Linn.），它含有香豆素類成分，應盡量其與抗凝劑以及血小板抑制劑的聯用，避免出現出血的風險[3]。因此，不管是藥物的自身屬性，還是疾病的病理和病理機制，都屬于藥物聯合用藥的基礎，應進行深入研究，為臨床用藥的、合理性、有效性以及安全性提供科學的指導與幫助。

2聯合用藥對藥物代謝的影響

研究藥物代謝屬性是藥物研發中的重要環節，藥物聯合使用可能導致藥物在代謝中相互干擾，甚至出現毒副作用，引起臨床療效巨大甚至治療失敗。藥物進入人體的主要方式是通過代謝和排泄進行消除。藥物間的相互作用，對其消除過程有著十分巨大的作用。如丹參能夠減少華法林消除速率，提高國際通用比率值，有效延長了血液凝固時間[4]。CYP450酶是藥物主要代謝酶，聯合應用可能會抑制相關酶，造成藥物的代謝速率、原型藥物的血藥濃度出現改變，甚至引起毒性物質的聚集，這對于治療窗口狹窄的藥物十分關鍵。水飛薊是治療肝病的重要藥物，可與肝微粒中多種藥物代謝酶作用。它可以明顯減小CYP3A4和UGT1A6/9 的生物活性，降低肝細胞中葡糖苷酸化過程，抑制去硝基硝苯地平的氧化[5]。槲皮素屬于黃酮類化合物，具有抗炎、抗菌、抗凝血等功能。它可以誘導Caco2 細胞中UDP-葡萄糖醛酸轉移酶，抑制P450酶反應，這與治療藥物、致癌物質以及其他毒性成分的生物利用度具有緊密的聯系。

2006年，FDA指導文件對藥物相互作用做了草案指導原則，重點關注藥物代謝的作用。藥物代謝酶有廣泛的底物特異性，可以代謝復雜藥物成分。細胞色素P450酶在人、動物和植物中存在500多種亞型，參與藥物代謝主要的亞型有CYP1A、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C、CYP2D6、CYP2E1 和CYP3A[6]。因此，確認與藥物代謝相關的代謝酶是藥物研發的關鍵環節，對深入地認識藥物清除率中基因多態性的作用，預測以代謝為機制的藥物間的相互作用具有十分重要的意義。

3重視藥物間相互作用，規范聯合用藥

藥物間相互作用錯綜復雜，較難預測，往往受到病人身體狀況的影響，如體重、年齡、性別等，因此，我們必須加強對藥物間相互作用的重視，嚴格規范聯合用藥，達到增強臨床療效，降低毒性作用的目的。未來防止毒性增加以及療效降低的情況發生，應從以下幾方面進行注意觀察：（1）聯合用藥時，應嚴格按照規定的方法以及用量服用，用藥前，認真閱讀說明書， 對于藥物品種的刪除或增加，劑量的減少或升高不能自行決斷；（2）聯合用藥是，應注意個體化差異，特別是老、幼、體弱以及孕者，他們對藥物的耐受力差， 容易出現副作用， 因此應降低劑量；（3）聯合用藥時，治療窗窄的藥物必須對血藥濃度進行監測；（4）聯合用藥時，重視給藥方式，盡量避免藥物治療帶來的風險；（5）聯合用藥時，應少而精，單一用藥無效時， 應考慮聯合用藥， 但必須慎重，品種不宜多，防止藥物間相互作用出現臨床療效降低或發生不良反應；（6）積極開展藥師進行臨床工作，記錄患者用藥史，對治療過程做好詳細計劃， 總結必要的指標以及試驗數據， 及時判定藥物的療效和毒副作用， 根據患者病情變化，隨時改善用藥方案。

4結語

隨著因聯合用藥不當產生的后果越來越嚴重，聯合用藥逐漸受到人們的重視。因此，應增強對藥物相互作用機制的了解，采用確切的研究方法以及新的數據分析技術，并結合Ⅱ/Ⅲ臨床試驗。新藥與其他藥物相互作用，必須充分評價，保證臨床用藥的合理、安全、有效。綜上所述，研究藥物的藥代和藥效特征，合理有效地發揮藥物最大的療效仍任重而道遠。

參考文獻

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