重組人血管內皮抑素聯合化療藥物治療轉移性結直腸癌的臨床觀察

賈海艷 王躍輝 秦英

重組人血管內皮抑素聯合化療藥物治療轉移性結直腸癌的臨床觀察

賈海艷 王躍輝 秦英

目的 觀察重組人血管內皮抑素(恩度)聯合化療藥物治療轉移性結直腸癌的近期療效和安全性。方法 應用恩度聯合5-氟尿嘧啶類、奧沙利鉑、伊立替康為基礎的化療方案治療轉移性結直腸癌患者32例, 采用RECIST1.1版評價療效, 應用NCI CTC 3.0版評價不良反應, 用Kaplan-Meier法進行生存分析。結果 32例患者平均接受恩度聯合化療治療4.4個周期, 29例患者可評估療效, 其中部分緩解(PR)12例, 疾病穩定(SD)9例, 疾病進展(PD)8例, 有效率(RR)為41.4%(12/29), 疾病控制率(DCR)為72.4%(21/29)。一線治療患者14例, RR 57.1%(8/14), DCR 85.7%(12/14)。2例患者肝轉移病灶由潛在可切除變為可切除病灶, 并成功接受了肝轉移灶的R0切除術。二線治療患者11例, RR 36.4%(4/11), DCR 72.7%(8/11)。獲隨訪的29例患者中位無進展生存期(PFS)7.1個月。所有患者均可進行不良反應評估, 化療的主要不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應, 多為1～2級；與恩度相關的不良反應主要為心血管系統毒性, 2例患者出現心電圖異常改變。結論 恩度聯合化療治療轉移性結直腸癌的近期療效較好,不良反應可耐受, 具有一定的臨床應用推廣價值。

重組人血管內皮抑素；轉移性結直腸癌；化學治療

隨著社會的發展和人們生活方式的改變, 特別是飲食結構方面的變化, 結直腸癌的發病率日益上升, 目前全世界結直腸癌的年發病例數超過100萬。我國結直腸癌發病率上升更快, 已接近發達國家水平。早中期結直腸癌通過手術和術后輔助治療, 患者的5年生存率可達67%～90%。但是診斷時已有遠處轉移的結直腸癌患者, 其5年生存率僅為8%［1］。隨著分子靶向治療與基因分型研究的深入, 靶向藥物聯合化療已成為轉移性結直腸癌患者治療的重要選擇。近年來研究發現抗血管生成藥物貝伐珠單抗與FOLFIRI方案具有協同作用［2］。重組人血管內皮抑素(Endostar, 恩度)是國內首創的抗血管生成制劑, 多項臨床研究證實恩度聯合化療對非小細胞肺癌具有良好的療效和安全性［3,4］, 但恩度在轉移性結直腸癌治療中是否具有與貝伐珠單抗相似的療效國內尚未見報道。本科自2007年4月～2013年1月應用恩度聯合化療治療轉移性結直腸癌患者32例, 現將療效和安全性總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本科經病理學證實的轉移性結直腸癌患者32例, 男18例, 女14例；年齡 34～73歲, 中位年齡58歲；結腸癌21例, 直腸癌11例。ECOG評分0～1分27例, 2分5例。僅有1個部位轉移者11例, 其中肝轉移6例, 肺轉移3例, 盆腔局部復發2例；有2個及以上部位轉移者21例。32例患者均有可測量的靶病灶, 所有患者的心、肝、腎、骨髓功能基本正常。

1.2 治療方法 32例患者均接受恩度(山東先聲麥得津生物工程有限公司產品)加化療治療。20例患者使用恩度的劑量為：15 mg加生理鹽水500 ml靜脈緩慢滴注, d1～10, 14 d為1周期, 其中, 聯合mFOLFOX6方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)化療12例, 聯合FOLFIRI方案(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)化療5例, 伊立替康單藥化療3例；12例患者使用恩度的劑量為：15 mg加生理鹽水500 ml靜脈緩慢滴注, d1～14, 21 d為1周期, 其中聯合XELOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)化療7例, 卡培他濱單藥化療5例。

1.3 療效和不良反應評價 近期療效參照實體瘤療效評價標準RECIST 1.1版［5］分為：完全緩解(CR)：所有病灶消失；部分緩解(PR)：治療開始后記錄到的最小靶病灶長徑總和縮小≤30%；病情進展(PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶；病情穩定(SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。以CR+PR計算有效率(RR), 以 CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。不良反應按照NCI CTC 3.0標準分為0～4級。

1.4 隨訪 隨訪截止時間為2013年2月18日, 隨訪時間為1～61.6個月, 中位隨訪時間為33.0個月。PFS為治療開始至疾病進展或死亡的時間。

1.5 統計學方法 采用SPSS17.0版軟件進行處理, 采用Kaplan-Meier法計算PFS。

2 結果

2.1 治療情況 32例患者中, 29例患者可評價療效, 3例患者用藥未達評價時間。32例患者皆可評價不良反應。32例患者中, 5例患者因病情進展停用恩度, 4例患者因體弱等因素要求停用恩度和化療, 2例患者因經濟原因停用恩度。

2.2 近期療效 29例可評價療效的患者共完成138個周期治療, 平均4.4個周期。其中, CR 0例, PR 12例, SD 9例, PD 8例, RR 41.4%, DCR 72.4%。恩度聯合一線、二線、三線治療組患者的近期療效見表1。其中恩度聯合一線治療組中有2例結腸癌單純肝轉移患者肝轉移病灶由潛在可切除變為可切除病灶, 并成功接受了肝轉移灶的R0切除術。

表1 恩度聯合一線、二線、三線化療患者的近期療效(n, %)

按照恩度聯合的不同化療方案進行評價, 聯合奧沙利鉑、氟尿嘧啶方案(即mFOLFOX6、XELOX方案和單藥卡培他濱)21例, 其中PR 9例(一線治療8例, 二線治療1例), SD 7例, RR 42.9% , DCR 76.2%；聯合伊立替康、氟尿嘧啶方案(即FOLFIRI方案和單藥伊立替康)8例, 其中PR 3例(均為二線治療), SD 2例, RR 37.5%, DCR 62.5%。2.3 PFS評價 獲隨訪的29例患者中位PFS 7.1個月(95%CI：3.0～11.2個月), 接受一線治療者為8.8個月(95%CI：8.1～9.5個月), 接受二線治療者為4.8個月(95%CI：3.6～6.0個月), 接受三線治療者為2.6個月(95%CI：1.2～4.0個月)。見圖1。

圖1 一線、二線、三線治療組可評價療效患者的PFS曲線

2.4 不良反應 化療的主要不良反應為乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、肝功能異常、神經毒性, 大多為1～2級, 經對癥治療后緩解, 未出現治療相關性死亡,見表2。與恩度治療相關的不良反應主要為心血管系統毒性,本組有1例患者表現為心電圖ST段改變, 1例表現為竇性心動過速。另外, 全組有3例患者治療前曾合并有不全腸梗阻, 2例應用恩度聯合伊立替康為主化療方案, 其中1例治療后腸梗阻加重；1例應用恩度聯合XELOX方案, 治療后腸梗阻緩解。

表2 結直腸癌患者的不良反應 ［ n(%)］

3 討論

目前, 轉移性結直腸癌常用的聯合化療方案有FOLFOX、XELOX和FOLFIRI等, 這些方案均顯示出一定的療效, 可以在一線和二線治療中互換使用［6］。NCCN指南推薦, 對K-ras野生型患者使用西妥昔單抗聯合化療用于晚期結直腸癌的一線和二線治療。在我國, 目前受到認證檢測K-ras基因狀態的機構較少, 加之西妥昔單抗價格非常昂貴, 限制了其廣泛使用。

Folkman 教授于1971年提出腫瘤生長血管依賴理論, 該理論指出實體瘤的生長和轉移有賴于新生血管生成。在血管生成的過程中, 血管內皮生長因子(VEGF)是作用最強的促血管生成因子之一。近年來, 以VEGF/VEGFR為靶點的抗血管生成治療策略已成為腫瘤治療研究的熱點。恩度作為抗血管生成制劑, 具有多靶點抑制新生血管形成, 阻遏腫瘤細胞生長的作用；此外, 尚可通過抑制淋巴管內皮細胞的成管能力降低新生淋巴管的數量, 減少轉移瘤的形成［7］。

劉秀峰等［8］率先將恩度與化療藥物進行聯合治療多種晚期惡性腫瘤, 包括非小細胞肺癌、大腸癌、原發性肝癌、腎癌等, 取得了較好的初步研究結果。周澄亞等［9］通過恩度聯合化療治療晚期大腸癌、胃癌、宮頸癌等, RR達23.8%, DCR為80.9%, 1年生存率為85.7%, 其臨床療效肯定。孫玉蓓等［10］采用恩度聯合化療治療晚期大腸癌, 結果顯示RR達26.7%, DCR為66.7%, 在初治和復治的患者中均見到有效病例。本研究采用恩度聯合化療治療轉移性結直腸癌32例, RR為41.4%, DCR為72.4%, 中位PFS 為7.1個月, 臨床療效與上述報道相似。

在非小細胞肺癌中進行的Ⅳ期臨床試驗顯示, 恩度聯合多種標準化療方案可以提高近期和遠期療效, 且未增加化療的不良反應, 患者的耐受性良好［3］。本研究中主要的不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應, 考慮與化療有關, 經處理后大多數患者可完成治療。根據既往文獻報道, 心臟不良事件是恩度較常見的不良反應, 而本研究中所有患者治療后未出現明顯的心功能降低與血壓改變, 只有2例患者出現心電圖改變, 提示心臟對其耐受性良好。

綜上所述, 恩度聯合化療治療轉移性結直腸癌患者的療效較好, 且不良反應較輕, 患者耐受性好, 值得臨床進一步推廣應用。

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2014-06-09］

136000 中國醫科大學四平醫院腫瘤分院