河北省甲型H1N1流感裂解疫苗異常反應(yīng)監(jiān)測分析

張振國 孫麗 張富斌 郝玲 王麗娜

·調(diào)查研究·

河北省甲型H1N1流感裂解疫苗異常反應(yīng)監(jiān)測分析

張振國 孫麗 張富斌 郝玲 王麗娜

目的分析甲型H1N1流感疫苗大規(guī)模接種后AEFI 監(jiān)測情況，評價疫苗的安全性及 AEFI 監(jiān)測系統(tǒng)敏感性，為制定相關(guān)策略提供依據(jù)。方法通過全國AEFI信息管理系統(tǒng)，收集河北省2009年10月至2010年5月接種甲流疫苗后報告的AEFI個案，采用描述性方法分析相關(guān)數(shù)據(jù)。結(jié)果河北省共接種616萬劑次甲流疫苗，報告1 296例AEFI，發(fā)生率210.24/100萬劑次。報告一般反應(yīng)1 147例，發(fā)生率186.06/100萬劑。其中發(fā)熱/紅腫765例，發(fā)生率124.10/10萬劑。異常反應(yīng)84例，發(fā)生率13.63/100萬劑；其中我省報告1例格林巴利綜合征，報告發(fā)生率分別為0.08/100萬。嚴重AEFI報告25例，發(fā)生率為4.05/100萬劑，其中死亡報告發(fā)生率為0.32/100萬劑，病死率為0.15%。78.93%的個案發(fā)生在接種后≤1d，個案在發(fā)現(xiàn)后≤1d報告率94.98%，在報告后≤1d調(diào)查率98.15%。結(jié)論大規(guī)模接種甲型 H1N1 疫苗AEFI發(fā)生率較底，以一般反應(yīng)為主，異常反應(yīng)發(fā)生率低，河北省AEFI監(jiān)測的敏感性和及時性較好。

甲型H1N1流感裂解疫苗；疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)；安全性；監(jiān)測

流行性感冒簡稱流感，是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，傳染性強、發(fā)病率高、容易引起暴發(fā)流行或大流行。接種流感疫苗，是預(yù)防流感的有效手段之一。2009年6月，世界衛(wèi)生組織(WHO)將全球流行性感冒(流感)預(yù)警級別提高到最高級別6級[1]，標志著甲型H1N1進入全球流行階段，我國是全球第一個完成甲型H1N1流感疫苗研發(fā)和注冊使用的國家，加強疫苗大規(guī)模應(yīng)用后的疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)(adverse events following immunization，AEFI)監(jiān)測顯得十分重要。河北省自建立AEFI監(jiān)測系統(tǒng)以來，監(jiān)測系統(tǒng)運轉(zhuǎn)良好。通過對H1N1受種者接種疫苗后的被動和主動監(jiān)測，收集接種疫苗后的AEFI發(fā)生情況。現(xiàn)對監(jiān)測系統(tǒng)報告的甲流疫苗AEFI個案數(shù)據(jù)進行分析，評價甲流疫苗的安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 2009年10月至2010年5月，河北省共接種6 164 518劑次甲流疫苗，共報告1 296例AEFI，發(fā)生率210.24/100萬劑。其中一般反應(yīng)1 147例，發(fā)生率186.06/100萬劑，占88.50%；異常反應(yīng)84例，發(fā)生率13.63/100萬劑，占10.66%；偶合癥38例，發(fā)生率6.16/100萬劑，占2.93%；心因性反應(yīng)26例，發(fā)生率4.22/100萬劑，占2.01%；待定1例，發(fā)生率0.16/100萬劑，占0.08%；無疫苗質(zhì)量事故及接種事故報告。見表1。

表1 河北省2009年10月至2010年5月甲流疫苗AEFI報告發(fā)生率

1.2 AEFI 定義與分類 AEFI指在預(yù)防接種過程中或接種后發(fā)生的可能造成受種者機體組織器官或功能損害，且懷疑與預(yù)防接種有關(guān)的反應(yīng)。包括：(1)一般反應(yīng)；(2)異常反應(yīng)；(3)疫苗質(zhì)量事故；(4)接種事故；(5)偶合癥；(6)心因反應(yīng)。

1.3 接種對象及接種劑量

1.3.1 接種對象:≥6月齡人群，優(yōu)先考慮關(guān)鍵崗位的公共服務(wù)人員、學(xué)生及教師、慢性病患者等。根據(jù)本省實際工作情況，將優(yōu)先對以下人群接種：一線醫(yī)療衛(wèi)生人員，一線公安干警，出入境檢驗檢疫、邊檢人員，民航工作人員，交通運輸人員，中小學(xué)生、中小學(xué)生教師以及慢性病患者。所有受種者接種前進行接種告知、自愿接種(學(xué)生由監(jiān)護人知情同意)。禁忌證：對雞蛋或疫苗中任何其他成分(包括輔料、甲醛、裂解液等)，特別是卵清蛋白過敏者；患急性疾病、嚴重慢性疾病、慢性疾病的急性發(fā)病期、感冒和發(fā)熱者；格林巴利綜合征(感染性多發(fā)性神經(jīng)根炎)患者；未控制的癲癇和患其他進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；嚴重過敏體質(zhì)者，對硫酸慶大霉素過敏者。

1.3.2 疫苗劑量及程序:6～35月齡兒童采用7.5 μg、2劑次免疫程序，2劑次間隔21～28d；其他適齡人群接種1劑，每1次人用劑量15 μg。

1.4 AEFI 數(shù)據(jù)來源

1.4.1 報告方式及內(nèi)容：醫(yī)療機構(gòu)、接種單位、疫苗生產(chǎn)企業(yè)、疫苗經(jīng)營企業(yè)及其執(zhí)行職務(wù)的人員發(fā)現(xiàn)AEFI后，應(yīng)填寫AEFI個案報告卡或群體性AEFI登記表，并以電話或傳真等最快方式進行報告。

1.4.2 報告程序與時限：AEFI報告實行屬地化管理。責(zé)任報告單位/人發(fā)現(xiàn)AEFI后應(yīng)在24 h內(nèi)向所在地的縣級衛(wèi)生行政部門、食品藥品監(jiān)管部門報告。縣級衛(wèi)生行政部門、食品藥品監(jiān)管部門收到報告后，立即組織縣級疾病預(yù)防控制、醫(yī)療、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測等機構(gòu)對AEFI進行調(diào)查處理，經(jīng)核實屬于報告范圍的AEFI，立即通過全國AEFI報告系統(tǒng)進行網(wǎng)絡(luò)直報。

懷疑與預(yù)防接種有關(guān)的死亡、嚴重殘疾、格林巴利綜合征和群體性反應(yīng)等嚴重的AEFI，醫(yī)療機構(gòu)、接種單位、疫苗生產(chǎn)企業(yè)、疫苗經(jīng)營企業(yè)及其執(zhí)行職務(wù)的人員應(yīng)在2 h內(nèi)逐級報告。衛(wèi)生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門及時向上一級衛(wèi)生行政部門和食品藥品監(jiān)管部門報告。屬于突發(fā)公共衛(wèi)生事件的，同時按照《突發(fā)公共衛(wèi)生事件與傳染病疫情監(jiān)測信息報告管理辦法》等規(guī)定進行報告。

1.4.3 AEFI報告范圍：包括：①24 h內(nèi)發(fā)生的：過敏性休克，不伴休克的過敏反應(yīng)(如蕁麻疹、斑丘疹、喉頭水腫等)。②5d內(nèi)發(fā)生的：發(fā)熱 (腋溫≥37.6℃)，血管性水腫，接種部位發(fā)生的紅腫(直徑≥2.6 cm)、硬結(jié)(直徑≥2.6 cm)。③15d內(nèi)發(fā)生的：過敏性紫癜，血小板減少性紫癜，局部過敏壞死反應(yīng)(Arthus反應(yīng))，熱性驚厥，癲癇，多發(fā)性神經(jīng)炎。④3個月內(nèi)發(fā)生的格林巴利綜合征。⑤其他懷疑與接種有關(guān)的死亡、嚴重殘疾或組織器官損傷、群體性反應(yīng)等。

1.5 資料分析方法 對全國AEFI信息管理系統(tǒng)中的甲流疫苗AEFI個案進行審核，導(dǎo)出、整理數(shù)據(jù)，使用excel表進行分析。采用描述性方法對AEFI發(fā)生特點及相關(guān)指標進行流行病學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 AEFI性別、年齡及職業(yè)分布 在1 296例AEFI中，男性586例、女性710例，男女比例為1∶1.37，女性多于男性；男、女性AEFI報告發(fā)生率分別為95.06/100萬劑、115.18/100萬劑。年齡最小6個月，最大69歲；病例主要集中在5～20歲，占57.41%。報告發(fā)生率最高的是10～14歲48.18/100萬劑。報告的AEFI個案，主要職業(yè)是中小學(xué)生709例(54.71%)，其次是醫(yī)務(wù)人員和教師，分別為178(13.73%)和164例(12.65%)。見表2、圖1。

表2 河北省2009年至2010年甲流疫苗AEFI年齡分布

圖1 河北省2009至2010年甲流AEFI職業(yè)分布

2.2 AEFI地區(qū)分布 報告病例覆蓋全省11個市區(qū)，滄州報告例數(shù)最多為384例(29.63%)，其次是唐山216例(16.67%)，張家口報告例數(shù)最少41例(3.16%)。見圖2。

圖2 河北省2009至2010年甲流AEFI地區(qū)分布

2.3 AEFI時間分布 接種甲型H1N1流感疫苗報告的AEFI自10月份逐漸上升，至11月份達到高峰，而后逐漸下降。見圖3。

圖3 河北省2009至2010年甲流疫苗AEFI個案時間分布圖

2.4 AEFI發(fā)生時間間隔 AEFI發(fā)生在接種后≤1d的占78.94%，2～3d占16.05%。發(fā)生反應(yīng)后在1d進行就診的占94.98%，2～3d的占3.32%。報告病例在1d進行調(diào)查的占98.15%，2～3d占1.77%。見表3。

表3 河北省2009至2010年AEFI報告及時性情況

2.5 3不同類型反應(yīng)發(fā)生時間間隔 不同類型反應(yīng)發(fā)生在1d以內(nèi)的占78.94%，2～3d的占16.05%，4～9d的占3.78%，發(fā)生>10d的占1.23%。見表4。

表4 河北省2009至2010年甲流AEFI不同類型發(fā)生時間間隔

2.6 AEFI臨床診斷及報告發(fā)生率 在一般反應(yīng)中，發(fā)熱/紅腫/硬結(jié)765例，報告發(fā)生率124.10/100萬劑，占總數(shù)的59.03%。在異常反應(yīng)中，過敏性皮疹46例，報告發(fā)生率7.46/100萬劑，占總數(shù)的3.55%；過敏性紫癜和蕁麻疹各9例，臂叢神經(jīng)炎和熱性驚厥各3例，過敏性休克和喉頭水腫各2例，多發(fā)性神經(jīng)炎、格林巴利綜合征、腦炎和腦膜炎、血管性水腫和血小板減少性紫癜各1例，報告發(fā)生率分別為0.69/100萬、0.23/100萬、0.15/100萬和0.08/100萬。嚴重AEFI報告25例，發(fā)生率為4.05/100萬劑，其中死亡報告發(fā)生率為0.32/100萬劑。在心因性反應(yīng)中，暈厥9例，發(fā)生率0.69/100萬劑；癔癥2例，發(fā)生率0.15/100萬劑。偶合癥主要為上呼吸道感染、扁桃體炎、全身不適等癥狀。見表5。

表5 河北省2009至2010年甲流AEFI報告臨床診斷分布

2.7 轉(zhuǎn)歸及監(jiān)測方式情況 1 296例AEFI報告中，41例住院，1 088例未住院治療。最終1 250例已治愈或好轉(zhuǎn)；死亡2例，均為偶合癥，1例為病毒性心肌炎，1例為其他；后遺癥1例異常反應(yīng)為過敏性紫癜；不詳43例。 被動監(jiān)測方式獲得856例AEFI，占65.97%，主動方式占34.03%。見圖4。

圖4 河北省2009至2010年AEFI報告轉(zhuǎn)歸情況

3 討論

甲型H1N1流感疫苗是新研制成功的疫苗，公眾對其接種后引起的AEFI尤為關(guān)注，因此甲流疫苗上市后的安全性監(jiān)測顯得十分重要。我省在實施大規(guī)模甲型H1N1流感疫苗接種前組織了AEFI監(jiān)測培訓(xùn)，統(tǒng)一了AEFI監(jiān)測方法和要求，提高了監(jiān)測的敏感性和及時性。

3.1 AEFI報告發(fā)生率及臨床損害 我省搜集2009至2010年接種甲流疫苗后AEFI個案，AEFI 報告發(fā)生率為210.24/100萬，高于2010年1月11日，中國衛(wèi)生部公布的甲型H1N1流感疫苗AEFI累計報告發(fā)生率(11.37/10萬)，可能與我省AEFI監(jiān)測系統(tǒng)較為敏感有關(guān)；以一般反應(yīng)為主，報告發(fā)生率為186.06/100萬，其中發(fā)熱/紅腫/硬結(jié)，報告發(fā)生率124.10/100萬劑，各指標均低于廣東省[2]甲流疫苗的AEFI的報道；其次是異常反應(yīng)報告發(fā)生率為13.63/100萬，接近中國衛(wèi)生部公布的異常反應(yīng)報告發(fā)生率(1.36/10萬)，嚴重AEFI的報告發(fā)生率高于中國衛(wèi)生部公布的甲型H1N1流感疫苗嚴重異常反應(yīng)報告發(fā)生率(0.11/10萬)；死亡報告發(fā)生率低于截至 2010 年 3 月 8 日，歐盟官方網(wǎng)站報道的數(shù)據(jù)[3](0.47/10萬)。我省報告1例格林巴利綜合征，發(fā)病率高于2010 年 2 月26日美國CDC發(fā)病率病死率周報(morbidity and mortality weekly report，MMWR) 報道的結(jié)果(0.08/10 萬)[4]，但也有研究表明接種甲流疫苗不會導(dǎo)致GBS發(fā)病率的增加[5]，還有待于進一步研究。大規(guī)模接種無疫苗質(zhì)量和預(yù)防接種實施差錯事故報告，說明我省所用疫苗質(zhì)量較好，預(yù)防接種服務(wù)質(zhì)量良好。

3.2 AEFI流行病學(xué)特征 我省AEFI報告結(jié)果顯示女性多于男性，原因可能與女性自我健康關(guān)注程度高、心理暗示性強、接種時精神較緊張等內(nèi)在因素有關(guān)。病例主要是集中在青少年，考慮可能是該人群相對活躍，社交活動范圍廣，尤其是學(xué)生聚集在學(xué)校這種人口密集的地方，被病毒感染的機會增加。發(fā)病職業(yè)主要也是中小學(xué)生、醫(yī)務(wù)人員和教師，考慮可能與該人群是甲流接種的重點人群有關(guān)，該人群又聚集于人口密集和易發(fā)生交叉感染的醫(yī)院環(huán)境可能加重AEFI的發(fā)生。報告病例主要集中在滄州市，可能與該地市AEFI監(jiān)測系統(tǒng)較敏感，且有專人負責(zé)，報告責(zé)任心強有關(guān)。報告病例主要發(fā)生在接種后的1d內(nèi)，與陳恩富等[6]的報道一致；不同反應(yīng)類型的發(fā)生及報告情況也符合該規(guī)律，可能與甲流疫苗是我國新研制成功，大部分人對該疫苗還持有懷疑態(tài)度，因此更加關(guān)注接種后的反應(yīng)有關(guān)，并且就醫(yī)方便；同時也說明我省AEFI監(jiān)測系統(tǒng)的及時性較好。

3.3 轉(zhuǎn)歸情況良好，提示疫苗安全性較好 主動監(jiān)測占34%，可見我省AEFI負責(zé)人主動監(jiān)測及報告意識較強。

綜上所述，河北省的AEFI監(jiān)測系統(tǒng)敏感及時有效，能夠發(fā)現(xiàn)較為罕見的異常反應(yīng)。接種甲流疫苗后以一般反應(yīng)為主，嚴重異常反應(yīng)較為罕見，疫苗安全性良好。在開展大規(guī)模群體接種工作時，應(yīng)嚴格做好接種前的體檢和詢問工作，掌握禁忌證，最大程度的減少AEFI的發(fā)生;做好接種后留觀工作，對個別反應(yīng)，及時果斷處理，消除其對周圍受種者可能造成的影響，防止群體癔癥的發(fā)生;媒體正確引導(dǎo)公眾，配合接種工作，及時消除公眾可能存在的顧慮，使公眾放心接種。

1 Afterdelays.WHO Agrees:The 2009 Pandemic Has Begun.Science，2009.324.

2 劉宇，趙占杰，彭國文，等.廣東省甲型 H1N1流行性感冒疫苗疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測分析.中國疫苗和免疫，2011，17：362-367.

3 European Medicines Agency．Thirteenth pandemic pharmacovigilance weekly update.Accessed on March 10，2010.

4 CDC．Summary of 2009 Monovalent H1N1 Influenza Vaccinedata-Vaccine Adverse Event Reporting Systemdata through February 26，2010.Accessed on May 04,2010．

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6 陳恩富，胡昱，凌羅亞，等.甲型H1N1流感疫苗的疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測.浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，22:1-3.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.17.051

050021 石家莊市，河北省疾病預(yù)防控制中心

R 195

A

1002-7386(2014)17-2677-04

2013-12-25)