25例原發性雙側乳腺癌（BPBC）臨床分析

徐曉玥 楊為戈 朱 瑋 邵 芳 胡光富 張宏偉△

（1復旦大學附屬中山醫院普外科 上海 200032；2江蘇省常州市第四人民醫院乳腺外科 常州 213032）

25例原發性雙側乳腺癌（BPBC）臨床分析

徐曉玥1▲楊為戈1▲朱 瑋1邵 芳2胡光富1張宏偉1△

（1復旦大學附屬中山醫院普外科 上海 200032；2江蘇省常州市第四人民醫院乳腺外科 常州 213032）

目的探討原發性雙側乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC）患者的臨床病理特征。方法回顧性分析2004年1月至2011年12月復旦大學附屬中山醫院普外科乳腺組25例BPBC患者的臨床資料，分析并總結其臨床病理特征及生存情況。結果25例BPBC患者中，同時性BPBC（synchronous BPBC，SBPBC）13例，異時性BPBC（metachronous BPBC，MBPBC）12例。SBPBC患者首發癌的腫瘤體積大于第二原發癌（P＜0.05）。在處理第二原發癌灶時，SBPBC組6例行改良根治術，1例行保乳術，6例采取其他手術治療；而MBPBC組10例行改良根治術，2例行保乳手術；兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。在分子分型方面，SBPBC組中Luminal A型更多見，MBPBC組中三陰性型更多見；比較兩組患者首發癌或第二原發癌分子分型的分布，差異均有統計學意義（P＜0.05），但兩側癌在分子分型方面的一致性較差（K＜0.40）。以發現首發癌為隨訪起始時間，SBPBC與MBPBC患者的總生存率差異有統計學意義（P＜0.05）；以診斷第二原發癌為隨訪起點，兩組患者的總生存率差異無統計學意義（P＞0.05）。結論BPBC兩側癌的臨床病理特征無明顯差異，SBPBC與MBPBC分子分型的分布不同，兩組患者處理第二原發灶的手術方式不同，SBPBC患者的生存率較MBPBC差。

乳腺癌；雙側；分子分型

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一，其對側乳腺發生癌變的危險性較高，占所有第二原發癌的30％～50％［1］。原發性雙側乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC）是同時或非同時性發生于兩側乳腺組織的原發性多發癌。隨著當前診療技術的進步，乳腺癌患者生存期延長，BPBC檢出率逐漸升高，發病率約為1.4％～12％［2］。目前對于BPBC的病因、治療及預后等方面仍存在許多爭議。研究認為BPBC危險因素主要包括首診患者年輕、乳腺小葉癌史及乳腺癌家族史［3］。盡管許多前瞻性研究證實保乳手術的療效與改良根治術相仿，但國內患者較難接受，尤其是年齡較大、已婚已育的患者。對于BPBC患者，選擇乳腺切除者居多。國外一些患者由于對癌癥的恐懼，甚至選擇預防性對側乳腺切除（contralateral prophylactic mastectomy，CPM），然而其是否能降低BPBC發生及改善預后仍存在爭議［4］。多數研究認為BPBC的預后差于單側乳腺癌，Kheirelseid等［5］指出同時性雙側原發性乳腺癌（synchronous BPBC，SBPBC）預后差于異時性雙側原發性乳腺癌（metachronous BPBC，MBPBC），但Díaz等［1］認為兩者之間的生存率差異無統計學意義，另一些研究顯示MBPBC易局部復發，生存較差。各研究由于樣本量不同、時間劃分標準不一、隨訪時間不同、甚至中西方人群的差異，導致結果各異。本文結合文獻回顧分析了2004年1月至2011年12月復旦大學附屬中山醫院普外科乳腺組收治的25例BPBC患者，現報道如下。

資料和方法

臨床資料

對象 2004年1月至2011年12月復旦大學附屬中山醫院普外科乳腺組收治的25例BPBC患者，占同期全部乳腺癌的1.8％。本組患者均為女性，經術后病理結果證實。其中SBPBC 13例，MBPBC（雙側發病時間間隔＞6個月）12例。收集其臨床病理資料，包括發病年齡、腫瘤大小、淋巴結狀態、UICC分期、手術方式、病理類型、分子分型。每例雙側乳腺癌均按兩例乳腺癌進行資料收集。

診斷標準 BPBC的診斷標準如下：（1）兩側乳腺癌的病理類型不同，若相同，首發癌灶術后無局部復發或遠處轉移的證據；（2）第二原發癌灶內找到原位癌的成分；（3）原發腫瘤多位于外上象限，且發生于乳腺實質內，呈浸潤性生長；（4）發病時間間隔5年以上。我們將第一原發癌發生6個月內出現對側原發乳腺癌定義為SBPBC，6個月后出現對側原發乳腺癌為MBPBC。SBPBC中，腫塊較大或分期較晚的一側定義為首發側。

治療方式 BPBC的治療遵循單側乳腺癌的治療原則，手術方式包括改良根治術、保乳術、單純乳房切除術及乳房部分切除術，術后根據病理情況及淋巴結轉移情況決定輔助治療方式，包括化療、內分泌治療及靶向治療。對于SBPBC，輔助治療方案根據較嚴重的一側制定。

隨訪本組患者共25例，通過門診及電話隨訪，失訪4例，SBPBC和MBPBC各2例患者失訪，隨訪率為84％。分別將首發癌和第二原發癌接受手術治療的時間作為隨訪起始時間，觀察總生存時間。隨訪截止日期為2013年1月。

統計學方法采用SPSS 19.0軟件進行統計學處理，發病年齡的比較采用獨立樣本t檢驗，腫瘤大小的比較采用Mann-Whitney U檢驗，計數資料組間比較采用Fisher精確概率法，一致性檢驗采用Kappa檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

MBPBC的臨床病理特征患者發病的中位年齡為54歲（36～84歲），其中5例（41.7％）患者發病時處于絕經前狀態。兩側乳腺癌最常見的組織病理類型均為浸潤性導管癌，兩側癌灶病理類型的一致性為75％。發現第二原發灶的時間間隔為12～160個月，中位間隔49個月。第二原發癌灶的體積平均為22.8mm，小于首發側腫瘤大小（平均33.8mm），但差異無統計學意義（P=0.189）。MBPBC患者雙側接受的手術方式絕大多數為改良根治術（10例，83.3％），雙側一致性為75％。在分子分型方面，雙側癌灶均為三陰性型多見（60％vs.58.3％，P=0.648），但一致性較差，僅為20％。第二原發癌灶被發現時屬于Ⅰ、Ⅱ期的患者有9例，占75％；比首發癌的分期好，但差異無統計學意義（P=0.922）。對于淋巴結轉移的情況而言，雙側亦差異無統計學意義，轉移淋巴結數≤3個占多數（72.7％vs.75％，P=0.556，表1）。

SBPBC的臨床病理特征本研究中納入的SBPBC患者均為同時發現病變，雙側癌灶同時接受手術治療。發病的中位年齡為49歲（43～91歲），7例（53.8％）患者處于絕經前狀態。兩側癌灶最常見的病理類型均為浸潤性導管癌，9例（69.2％）患者雙側均為浸潤性導管癌。兩側腫瘤體積之間的差異有統計學意義，第二原發癌灶的體積小于首發側癌灶（P=0.041）。SBPBC患者首發側癌灶行改良根治術者有10例（83.3％），1例患者行保乳手術，1例患者行部分切除術；而第二原發癌灶行改良根治術者有6例（46.2％），1例行保乳手術，6例行部分切除術；共6例（46.2％）患者雙側行改良根治術。在分子分型方面，兩側癌灶均為Luminal A型多見（75％vs.81.8％，P=1.000），其中7例患者雙側均為Luminal A型，一致性為70％。同時性患者在臨床分期方面差異無統計學意義（P=0.825），0～Ⅱ期患者相對較多，首發側為66.7％，第二原發癌為75％。對于淋巴結轉移的情況，SBPBC患者兩側的差異無統計學意義，轉移淋巴結數≤3個者占多數（75％vs.91.7％，P=0.784，表2）。

表1 MBPBC臨床病理特征的比較Tab 1 Clinical and pathological characteristics of metachronous tumors

表2 SBPBC臨床病理特征的比較Tab 2 Clinical and pathological characteristics of synchronous tumors

MBPBC與SBPBC臨床病理特征的比較在比較MBPBC與SBPBC時，首發癌灶或對側癌灶在發病年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移、UICC分期及病理類型方面，差異均無統計學意義。但在手術方式上，對于第二原發癌灶MBPBC患者行改良根治術10例、保乳手術2例，SBPBC患者行改良根治術6例，保乳術1例，其他手術方式6例，差異有統計學意義（χ2=7.411，P=0.017）。在分子分型上，SBPBC患者中Luminal A型更多見，MBPBC患者中三陰性型更多見；比較兩組患者第一原發癌，差異有統計學意義（χ2=8.111，P=0.010）；比較兩組患者第二原發癌，差異也有統計學意義（χ2=10.597，P=0.004，表3、4）。

表3 MBPBC與SBPBC第一原發癌臨床病理特征的比較Tab 3 Clinical and pathological characteristics of first tumor（metachronous vs.synchronous）

表4 MBPBC與SBPBC第二原發癌臨床病理特征的比較Tab 4 Clinical and pathological characteristics of second tumor（metachronous vs.synchronous）

（續表4）

BPBC分子亞型的一致性分析BPBC兩側癌灶不同分子亞型的一致性較差（K=0.219），而進一步分析每個亞型的一致性發現：Luminal A型具有較好的一致性（K=0.600），其他三型的一致性較差（K＜0.40，表5）。

生存分析若以發現第一原發灶為隨訪起始時間，SBPBC與MBPBC患者OS的差異有統計學意義（P=0.040），而兩組患者DFS差異無統計學意義（P=0.917）；若以診斷第二原發癌為隨訪起點，兩組患者的DFS和OS差異均無統計學意義（表6）。

討論

對側乳腺癌是單側乳腺癌患者最常發生的第二原發腫瘤，與健康人發生乳腺癌的危險程度相比，單側乳腺癌患者發生對側乳腺癌的危險性要高出2～6倍［5］。據文獻報道，國外雙側乳腺癌的發病率為1.4％～12％［2］，國內僅為2％左右［6］。然而，隨著乳腺癌診斷水平的提高、生存時間的延長，BPBC的發病率呈現出逐年增高的趨勢。因此，我們不能忽視對該特殊類型乳腺癌的診治。

表5 原發性雙側乳腺癌首發側與第二原發癌不同分子亞型的一致性檢驗Tab 5 Consistency test for molecular types between 1stand2ndbilateral primary breast cancer

表6 MBPBC與SBPBC生存分析Tab 6 Survival analysis of MBPBC and SBPBC

本研究統計分析了25例BPBC，占同期乳腺癌患者的1.8％，其中SBPBC 13例，MBPBC 12例。臨床上在區分MBPBC與SBPBC的時間間隔界定上出現不同的意見，各文獻報道中也不一致。根據腫瘤生物學特性，乳腺癌從1個癌細胞生長至直徑1cm的腫瘤需時2.5～3年，根據腫瘤倍增理論推測，以1年以下時間定義SBPBC仍偏短［6］。時間的劃分僅是相對而言，并不能準確反映腫瘤的生物學特性。本研究采用6個月為界，MBPBC發現病變的時間間隔為12～160個月，中位間隔49個月；而13例SBPBC患者均為同時發現并同時接受治療。

本研究中，兩側乳腺癌在發病年齡、病理類型、腫瘤分期、淋巴結轉移及分子分型方面均未表現出統計學差異。這可能是因為乳腺是成對器官，處于同一機體中，暴露于同樣的危險因素之中。對于兩側癌灶腫瘤的體積，MBPBC組未表現出明顯的差異；SBPBC組患者第二原發癌灶的腫瘤體積比首發側癌灶小（P=0.041）。Kheirelseid等［5］的研究認為BPBC中，與首發癌相比，第二原發癌灶的體積更小且分期較早，可能與初次檢出腫瘤后隨訪增多有關。

對于BPBC的手術治療，尚存在爭議。手術方式的選擇取決于患者的病情、醫師的推薦及患者的選擇。近年來的研究證實對于早期乳腺癌，保乳手術加術后放療在生存方面與改良根治術無差異，是一個安全、有效的治療手段。然而對于BPBC，如何處理第二原發癌灶，乳腺切除術是否優于保乳手術？文獻報道顯示雙側保乳手術不增加局部復發率及遠處轉移率，與雙側乳腺切除或單側保乳術相比，生存率無差異［7］。而對于單側乳腺癌的患者，保乳術及術后放療是否會增加對側乳腺癌發生的危險性？多數文獻認為［8-9］首發癌術后放療不會增加對側乳腺癌的發生，相反亦有一些研究［3，10］得出相反的結論，即放療是發生對側乳腺癌的危險因素之一。另外，單側乳腺癌患者是否有必要進行預防性對側乳腺切除（contralateral prophylactic mastectomy，CPM）也是當前爭議的熱點。CPM可以明顯地降低對側乳腺癌的發病率，但該手術方式過于激進，并不適用于每一位單側乳腺癌患者。甚至一些患者發生遠處轉移的危險性超過發生對側原發性乳腺癌，即使行CPM也不會提高其生存率。Yi等［11］統計了542例行CPM的單側乳腺癌患者資料，多因素分析結果顯示對側乳腺癌的3個獨立的危險因素：浸潤性小葉癌（OR=3.4，P=0.010）、多中心癌灶（OR=3.1，P=0.004）、5年蓋爾風險≥1.67％（OR=3.5，P=0.005）。Bedrosian等［12］研究認為，CPM對于分期為Ⅰ～Ⅱ期的年輕乳腺癌患者，雌激素受體陰性，5年生存率可獲益。本研究中，MBPBC患者中75％行雙側改良根治術，可能與患者的“恐癌”心理有關；而同時性患者在處理第二原發癌灶時行部分切除的患者也較多，可能與診斷時腫瘤體積較小、病理類型為原位癌有關，且雙側同時行改良根治術的手術風險也較高。

近年來，臨床上采用免疫組化技術將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達型、三陰性型。研究表明，不同分子亞型的臨床病理特征、治療方式、預后方面存在差異，對指導臨床具有重要意義［13］，而關于BPBC分子亞型的研究國內少有報道。2013年St.Gallen指南中，將ER+、PR+、HER2-/Ki-67低表達定義為Luminal A型，ER+、HER2-、Ki-67高表達/PR-/PR低表達，或ER+、HER2+定義為Luminal B型，ER-、PR-、HER2+定義為HER2過表達型，ER-、PR-、HER2-定義為三陰性型。本研究中，對于BPBC兩側的癌灶，SBPBC患者均為Luminal A型多見，MBPBC患者均為三陰性型多見，兩組患者分子分型的分布差異均有統計學意義。總的來說，BPBC分子分型的分布與國內已有的兩篇報道大體一致［14-15］。但本研究顯示兩側癌在分子分型方面的一致性較差（K＜0.40）。在臨床病理特征方面，各分子亞型之間的差異均無統計學意義，且各亞型之間生存差異亦無統計學意義。而近年來國內外研究［14-16］認為BPBC在Luminal A型及三陰性型上具有較好的一致性，且在年齡和腫瘤組織學分級方面各亞型之間表現出差異。

關于BPBC的預后，各文獻報道不一。理論上，SBPBC患者比MBPBC患者的腫瘤負荷重，因此其生存率應更差，Kheirelseid等［5］的研究也證實了此點。但Díaz等［1］認為兩者的生存率差異無統計學意義，甚至一些研究認為MBPBC更易局部復發，生存率較差［17-18］。本研究發現，若以首發癌灶的發現為起始隨訪時間，則MBPBC的OS優于SBPBC，且差異有統計學意義，而DFS差異無統計學意義；若以第二原發癌灶的發現為起始隨訪時間，兩者的DFS和OS均差異無統計學意義。當然本研究入組病例數有限，隨訪時間相對偏短，且為單中心研究，如要更好地了解BPBC的特征，更好地診治該類患者，仍需進一步開展大樣本多中心的研究。

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Clinical analysis of bilateral primary breast cancer（BPBC）：a report of 25 cases

XU Xiao-yue1▲，YANG Wei-ge1▲，ZHU Wei1，SHAO Fang2，
HU Guang-fu1，ZHANG Hong-wei1△
（1Department of General Surgery，Zhongshan Hospttal，Fudan Untverstty，Shanghat200032，Chtna；2Department of Breast Surgery，Changzhou Fourth People's Hospttal，Changzhou213032，Jtangsu Provtnce，Chtna）

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of bilateral primary breast cancer（BPBC）patients.MethodsMedical records of 25 patients with BPBC were analyzed retrospectively at Zhongshan Hospital during Jan.，2004 to Dec.，2011，including their clinical and pathological characteristics as well as their survival status.ResultsWithin the 25 cases，13 were diagnosed as synchronous bilateral breast cancer（SBPBC），while the rest 12 presented metachronous bilateral tumors（MBPBC）.Tunor size of primary breast cancer was larger than the second primary breast cancer in the SBPBC group（P＜0.05）.To deal with the second primary breast cancer，six patients with SBPBC had modified radical mastectomy，one had breast conserving surgery and the other 6 took other kinds of surgery.While patients with MBPBC were more likely to have modified radical mastectomy（10 cases，the other 2 had breast conserving surgery）.It showed significant difference with regard tosubtypes of first or second tumor that was compared between synchronous and metachronous tumors（P＜0.05）.With regard to molecular types，synchronous tumors had a higher rate of luminal A subtype，while triple negative subtype were found in most of metachronous cases.The distribution of molecular types of primary or second primary breast cancer between SBPBC and MBPBC was significantly different（P＜0.05）.They had discordant phenotypes in both groups（K＜0.40）.If we calculated survival from the time of the initial tumor development，SBPBC had a poorer prognosis than MBPBC（P＜0.05）.There was no statistically significant difference in overall survival between groups if we calculated from the time of the second tumor development（P＞0.05）.ConclusionsThe clinical features of BPBC showed no obvious differences with each other.The distribution of each subtype varied in SBPBC and MBPBC，and the management of second primary breast cancer showed a difference statistically.The synchronous tumor was associated with poorer survival in comparison to metachronous tumor.

breast cancer；bilateral；molecular subtype

R 737.9

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.05.014

▲Co-first authors

△Corresponding author E-mail：zhang.hongwei@zs-hospital.sh.cn

2014-01-04；編輯：張秀峰）