重度潰瘍性結腸炎糖皮質激素治療反應及其影響因素分析

劉敏紋，韓 瑋，梅 俏，劉曉昌，胡 靜，許建明

重度潰瘍性結腸炎糖皮質激素治療反應及其影響因素分析

劉敏紋，韓 瑋，梅 俏，劉曉昌，胡 靜，許建明

目的 分析重度潰瘍性結腸炎（SUC）糖皮質激素治療反應及其可能的影響因素。方法 收集113例SUC患者的病例資料，根據SUC患者對糖皮質激素治療的反應，將患者分為完全緩解組、部分緩解組和無效組。比較3組患者一般資料、病變部位、臨床表現、實驗室檢查結果、內鏡形態學特征及治療轉歸，分析SUC糖皮質激素治療反應及其可能的影響因素。結果 在113例SUC患者中，85%（96/113）的患者使用靜脈糖皮質激素治療，治療第5～7天進行評估，完全緩解組、部分緩解組及無效組各占32.3%、26.0%、41.7%。部分緩解組和無效組患者一部分可通過延長糖皮質激素治療的時間獲得緩解，但轉換治療和手術風險增加。與完全緩解組比較，部分緩解組入院時腹瀉次數≥10次/d、既往有重癥發作、激素治療第3天仍有明顯血便所占比例較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。無效組入院時腹瀉次數≥10次/d、既往有重癥發作、治療第3天大便次數＞6次、激素治療第3天仍有明顯血便、嚴重低白蛋白血癥（＜25 g/L）所占比例及激素治療前3 d大便次數明顯高于完全緩解組，差異有統計學意義（P＜0.05）。與完全緩解組比較，部分緩解組及無效組內鏡下嚴重病變發生率高，其中深鑿樣潰瘍所占比例差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 部分緩解組和無效組患者部分可通過延長糖皮質激素治療時間獲得緩解，但將增加轉換治療和手術風險;結合臨床、實驗室、內鏡形態學指標，可早期預測靜脈糖皮質激素治療反應。

潰瘍性結腸炎;糖皮質激素類;療效;內鏡

許建明，男，教授，主任醫師，博士生導師，責任作者，E－mail:xujm1017@163.com

重度潰瘍性結腸炎（severe ulcerative colitis，SUC）起病急，病情重，進展快，常常需要糖皮質激素誘導緩解，但仍有15%～57%的患者達不到臨床緩解［1］。如何評估SUC患者病情嚴重程度并預測糖皮質激素治療效果是臨床實踐關注的問題，但有關臨床研究報道較少。該研究擬總結分析安徽醫科大學第一附屬醫院113例SUC患者臨床、實驗室、內鏡形態學特征及治療轉歸，分析糖皮質激素治療反應及可能的影響因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料 根據我國炎癥性腸病共識意見的診斷標準［2］，連續收集2001年1月～2013年2月安徽醫科大學第一附屬醫院確診為潰瘍性結腸炎的住院患者，排除資料不全者，共有113例SUC患者納入本研究。其中男68例，女45例;年齡15～74（41.70±14.33）歲。住院時間5～142 d，平均住院日15 d。有吸煙史的患者17例（15%）。既往有過重癥發作的患者22例（19.5%）。既往使用過口服或靜脈糖皮質激素治療的患者43例（38%）。急性發作至入院的平均時間為24.6 d。急性發作誘因中，自行停藥9例，激素減量4例，飲食不潔、飲酒7例，胎盤卒中1例，其余92例未發現明確誘因。

1.2 研究方法 建立潰瘍性結腸炎住院資料收集表，重點調查糖皮質激素使用情況及治療反應。對于使用糖皮質激素的患者，根據對糖皮質激素治療的反應，將患者分為完全緩解組、部分緩解組及無效組。完全緩解定義為臨床癥狀消失（排便次數≤2次/d;無黏液膿血;無腹痛、發熱、體重下降及腸外表現）;部分緩解定義為臨床癥狀的改善（排便次數≤4次/d;有黏液膿血;或有腹痛;無全身性癥狀，如發熱或體重下降）;無效定義為經治療無臨床癥狀的改善［3－4］。

同時調查分析3組患者的病變部位、臨床癥狀（腹瀉次數、血便情況）、實驗室及內鏡形態學特征（血紅蛋白、紅細胞沉降率、C－反應蛋白、血小板計數、縱行潰瘍、不規則潰瘍、假性息肉等），探討糖皮質激素治療反應可能的影響因素。其中，病變范圍根據腸鏡檢查結果確定，采用蒙特利爾分類［5］分為直腸、左半結腸、廣泛結腸;潰瘍性結腸炎嚴重程度分型根據改良 Truelove－Witts評分［6］，臨床分型分為初發型和慢性復發型［7］。

1.3 統計學處理 應用SPSS 11.0統計軟件進行分析，計量資料以±s表示，符合正態分布的數據兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析（兩兩比較采用LSD法），不符合正態分布的數據組間比較采用非參數檢驗，多組間比較采用 χ2檢驗。

2 結果

2.1 SUC治療概況 113例SUC患者中，單獨使用 5－氨基水楊酶（5－aminosalicylic acid，5－ASA）治療的為17例（15%）;糖皮質激素治療96例，其中合并5－ASA治療的為53例（46.9%），單獨應用糖皮質激素的為43例（38%）。聯合灌腸治療的為45例（39.8%）;應用抗生素的為62例（54.9%）;腸外營養23例（20.4%）。靜脈用糖皮質激素［相當于潑尼松1 mg/（kg·d）］的平均時間為9.1 d（5～29 d），癥狀緩解后改口服強的松或甲潑尼龍治療。

2.2 SUC糖皮質激素治療反應與轉換治療 96例使用糖皮質激素治療的SUC患者，分別于靜脈激素治療第5～7天、第7～14天、超過14 d的患者于靜脈激素療程結束時進行評估，根據對糖皮質激素治療的反應，將患者分為完全緩解組、部分緩解組及無效組。靜脈糖皮質激素治療5～7 d內轉換治療的為3例;7～14 d內轉換治療的為6例，其中手術治療2例;超過14 d轉換治療的為11例，其中6例選擇手術治療。部分緩解組及無效組一部分患者可通過延長糖皮質激素治療的時間、加用免疫抑制劑、生物制劑或采用手術治療等方法獲得緩解。

2.3 SUC糖皮質激素治療反應的影響因素 使用糖皮質激素治療的96例SUC患者于糖皮質激素治療第5～7天根據臨床反應進行療效評估，完全緩解組、部分緩解組及無效組各占 32.3%、26.0%、41.7%。3組的性別、年齡、住院時間比較差異均無統計學意義（P=0.593，P=0.400，P=0.317）。3組入院時腹瀉次數≥10次/d、既往有重癥發作、治療第3天大便次數＞6次、治療第3天仍有明顯血便、嚴重低白蛋白血癥（＜25 g/L）、血小板計數＞300×109/L所占比例及激素治療前3 d大便次數差異有統計學意義（P＜0.05）。與完全緩解組比較，部分緩解組中入院時腹瀉次數≥10次/d、既往有重癥發作、激素治療第3天仍有明顯血便所占比例及激素治療第3天大便次數均高于完全緩解組，差異有統計學意義（P＜0.05）。與完全緩解組比較，無效組中入院時腹瀉次數≥10次/d、既往有重癥發作、治療第3天大便次數＞6次、治療第3天仍有明顯血便、嚴重低蛋白血癥（＜25 g/L）、血小板計數＞300×109/L所占比例明顯升高，激素治療前3 d大便次數均明顯高于完全緩解組，差異有統計學意義（P＜0.05）。與無效組比較，部分緩解組中激素治療第1、2天的大便次數較少，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.4 SUC內鏡形態學特征與激素療效的關系 對96例使用糖皮質激素治療的SUC患者內鏡下病變特征進行分析，結果顯示:內鏡下嚴重病變包括廣泛黏膜擦傷、深鑿樣潰瘍、不規則潰瘍、縱行潰瘍。廣泛黏膜擦傷（假性息肉形成）定義為大片的黏膜缺損，殘余的黏膜形成黏膜島類似息肉（假性息肉）;深鑿樣潰瘍定義為境界清楚的潰瘍，呈橢圓形，與周圍黏膜相比深凹的潰瘍;不規則潰瘍是指地圖樣潰瘍;縱行潰瘍是指潰瘍呈縱向延伸，見圖1。與完全緩解組比較，部分緩解組及無效組內鏡下嚴重病變發生率高（41.9%vs67.7%），其中深鑿樣潰瘍所占比例分別為3.2%、21.5%，兩組差異有統計學意義（P=0.044）。見表2。

表1 96 例SUC患者糖皮質激素治療影響因素分析（±s）

表1 96 例SUC患者糖皮質激素治療影響因素分析（±s）

與完全緩解組比較:*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與無效組比較:#P＜0.05

項目 完全緩解組（n=31） 部分緩解組（n=25） 無效組（n=40） 檢驗統計值 P值年齡（歲） 43.52±14.39 42.04±13.42 39.00±14.71 F =0.924 0.400性別（男/女） 17/14 17/8 25/15 χ2=1.043 0.593住院時間（d） 14（7～29） 15（6～142） 20（7～65） H=0.317 0.317廣泛結腸病變［n（%）］25（80.6） 22（88.0） 37（92.5）－ ＞0.050入院時腹瀉≥10次/d［n（%）］5（16.1） 10（40.0）* 21（52.5）＊＊ χ2=9.948 0.007既往有重癥發作［n（%）］2（6.5） 8（32.0）* 12（30.0）* χ2=7.061 0.029既往使用激素治療［n（%）］12（38.7） 12（48.0） 18（45.0） χ2=0.529 0.768治療d1大便次數 5.03±2.68 6.84±4.54# 8.90±3.59＊＊F=10.105 0.000治療d2大便次數 4.39±2.64 5.52±2.28# 7.05±2.99＊＊F=8.620 0.000治療d3大便次數 3.03±2.23 6.16±3.65＊＊ 7.13±3.78＊＊H=27.775 0.000治療d3大便次數＞6次［n（%）］4（12.9） 9（36.0） 23（57.5）＊＊ χ2=14.853 0.001治療d3仍有明顯血便［n（%）］10（32.2） 18（72.0）＊＊ 33（82.5）＊＊ χ2=20.074 0.000血紅蛋白 ＜90 g/L［n（%）］9（29.0） 8（32.0） 18（45.0） χ2=2.212 0.331血小板 ＞300×109/L［n（%）］11（35.5） 13（52.0） 26（65.0）* χ2=6.097 0.047白蛋白 ＜25 g/L［n（%）］1（3.2） 4（16.0） 15（37.5）＊＊ χ2=12.918 0.002紅細胞沉降率＞40 mm/h［n（%）］15（48.4） 9（36.0） 15（37.5） χ2=1.158 0.560 C－反應蛋白 ＞45 mg/L［n（%）］6（19.3） 11（44.0） 18（45.0） χ2=5.7880.055

3 討論

SUC患者首選靜脈糖皮質激素治療，由于糖皮質激素臨床反應的差別，部分患者達不到臨床緩解。Truelove et al［6］研究顯示:41%的患者可達到臨床緩解，27%的患者部分緩解，32%的患者病情惡化最終需要手術或死亡。本研究顯示，糖皮質激素治療第5～7天完全緩解、部分緩解及無效的比例分別為32.3% 、26.0% 、41.7% 。

圖1 SUC內鏡下嚴重病變

表2 SUC內鏡形態學特征與激素療效的關系［n（%）］

根據我國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見及亞太共識的推薦［2，8］，靜脈用足量激素治療大約5 d仍然無效，應轉換治療方案。本研究顯示，靜脈激素治療5～7d內完全緩解率僅為32.3%（31/96），延長至14 d內完全緩解率增加30.6%（19/96），超過14 d完全緩解率再增加18.9%（7/96），提示延長糖皮質激素治療時間可以增加完全緩解率。然而，隨著糖皮質激素治療時間延長，轉換治療的比例和手術風險逐漸增加，其中 5～7 d內轉換治療率3.125%（3/96）;7～14 d內轉換治療率9.7%（6/62），其中手術治療2例;超過14 d轉換治療率29.7%（11/37），其中6例手術治療。表明延長糖皮質激素治療時間雖然可以增加SUC的完全緩解率，但不恰當的拖延勢必大大增加手術風險。因而，需探討糖皮質激素療效的影響因素，以利于早期判斷療效和及時轉換治療。

Ho et al［9］對167例SUC患者進行回顧性分析，發現糖皮質激素治療前3 d平均排便次數、結腸擴張、低白蛋白血癥是糖皮質激素治療失敗的獨立預測因素。Bernal et al［1］研究顯示:靜脈糖皮質激素治療第3天大便次數＞6次/d、含有血便、廣泛性結腸炎、營養不良與激素治療失敗有關，其中血便和大便次數＞6次/d對激素治療抵抗有獨立預測價值。Manosa et al［10］研究亦發現大便次數及血便情況、C－反應蛋白水平、血小板計數與激素治療失敗有關，其中血便有獨立預測價值。Daperno et al［11］研究發現糖皮質激素難治組中中重度貧血患者占68.9%，明顯高于有效組，全結腸累及是潰瘍性結腸炎患者產生糖皮質激素依賴及抵抗的危險因素。國內有研究［12－13］發現，激素難治組與有效組比較，存在中重度腹痛、貧血、血小板增多、低白蛋白血癥，可能預示糖皮質激素治療反應相對較差。本研究對96例使用糖皮質激素的SUC患者進行回顧性分析，結果顯示入院時大便次數≥10次/d、既往有重癥發作、治療第3天大便次數＞6次、治療第3天仍有明顯血便、低白蛋白血癥、血小板計數升高可能與糖皮質激素治療效果不佳有關。

Hirata et al［14］的研究發現激素抵抗組縱行潰瘍及廣泛黏膜擦傷發生率較激素有效組高。Daperno et al［11］的研究顯示:糖皮質激素治療無效的患者內鏡下嚴重病變的發生率明顯高于治療有效組。本研究對96例SUC患者的內鏡形態學表現進行總結分析，發現糖皮質激素治療部分緩解組及無效組內鏡下嚴重病變發生率較完全緩解組高，其中深鑿樣潰瘍所占比例兩組間比較差異有統計學意義。

綜上所述，SUC患者靜脈糖皮質激素治療存在部分緩解的反應類型，其中一部分患者可通過延長糖皮質激素的療程獲得完全緩解，但隨著糖皮質激素療程的延長，轉換治療和手術的風險增加。既往有重癥發作、嚴重低蛋白血癥、治療第3天大便次數＞6次、治療第3天仍有明顯血便、血小板升高、入院時腹瀉次數≥10次/d、內鏡下發現嚴重病變，特別是深鑿樣潰瘍，可能預示患者對靜脈糖皮質激素治療反應相對較差，對此類患者需及早考慮轉換治療，避免延誤手術治療時機。

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Analysis of therapeutic effect and the correlative influencing factors of glucocorticoids treatment in patients with severe ulcerative colitis

Liu Minwen，Han Wei，Mei Qiao，et al
（Dept of Gastroenterology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei230022）

ObjectiveTo analyze therapeutic effect and the possible influencing factors of glucocorticoids treatment in patients with severe ulcerative colitis（SUC）.MethodsMedical records of 113 SUC in－patients from January 2001 to February 2013 in The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University were collected.According to the reaction to glucocorticoids treatment，SUC patients were divided into complete remission group，partial remission group and non－response group.The general data，lesion，clinical symptoms，laboratory findings，endoscopic morphological features and treatment outcome of these three groups were compared.The possible influencing factors of glucocorticoids treatment in patients with SUC were analyzed.ResultsTotally 113 SUC patients were enrolled，of which 85%（96/113）patients

glucocorticoids treatment.Assess the therapeutic effect of glucocorticoids treatment at day 5～7，complete remission group，partial remission group and non－response group took up 32.3%，26.0%，41.7%respectively.Part of partial remission group patients and non－response group patients could have remission through extending the period of glucocorticoids treatment，but with an increased risk of rescue therapies and surgical treatment.Compared with complete remission group，the proportion of partial remission group was higher in stool frequency≥10/day on admission，previous severe attack，blood in stools at day 3，with statistical significant difference（P＜0.05）.The proportion of non－response group was higher in stool frequency ≥10/day on admission，previous severe attack，stool frequency ＞6/day at day 3，blood in stools at day 3，severe hypoalbuminemia（＜25 g/L）and the number of stool frequency at day 1～3，with statistical significant difference（P＜0.05）.In addition，compared with complete remission group，severe lesions were found with high frequency in the partial remission group and non－response group，especially punched out ulcer，with statistical significant difference between the two groups（P=0.044）.ConclusionPart of partial remission group and non－response group patients could have remission phrough extending the period of glucocorticoids treatment，but with an increased risk of rescue therapies and surgical treatment;rapid response to glucocorticoids treatment can be predicted by combing clinical symptoms，laboratory findings，and endoscopic morphological parameters.

ulcerative colitis;glucocorticoids;treatment outcome;endoscopic

R 574.6

A

1000－1492（2014）05－0648－05

2013－12－10接收

安徽醫科大學第一附屬醫院消化內科，合肥 230022

劉敏紋，女，碩士研究生;