胸腺瘤放療的相關定義和報告指南

北京大學腫瘤醫院 付浩 編譯

中國胸腺瘤協作組 全體成員 審校

中國胸腺瘤協作組成員單位：上海交通大學附屬胸科醫院：方文濤（胸外科）、谷志濤（胸外科），王常祿（放療科），張杰（病理科）；復旦大學附屬中山醫院：譚黎杰（胸外科）；華山醫院：龐烈文（胸外科）；同濟大學附屬肺科醫院：陳崗（病理科）；中山大學附屬腫瘤醫院：傅劍華（胸外科）；鄭州大學附屬腫瘤醫院：李印（胸外科）；青島大學醫學院附屬醫院：沈毅（胸外科）；天津醫科大學附屬腫瘤醫院：于振濤（胸外科）；四川省腫瘤醫院：韓泳濤（胸外科）；北京大學附屬第三醫院：閆天生（胸外科）；北京大學附屬腫瘤醫院：曹登峰（病理科），陳克能（胸外科），付浩（胸外科）（通訊作者：陳克能，E-mail: chenkeneng@bjmu.edu.cn；方文濤，E-mail: vwtfang@hotmail.com）

放療在胸腺腫瘤的治療中仍然占有重要地位，但是很多細節沒有明確的定義。例如，如何放療、如何確定放療范圍、哪些患者需要放療和如何報告放療結果都沒有統一的標準。ITMIG的成立，給解決這些問題創造了機會。但是先決條件是制定統一的定義和方法，使不同結果能被理解和比較，這也是本文的主旨。

1 方法

先由一個工作組（Daniel Gomez, Ritsuko Komaki,James Yu, Hitoshi Ikushima, and Andrea Bezjak）回顧相關文獻和形成初步建議，再提交給下一個擴展工作組（Charles Thomas, Lynn Wilson, Gregory Videtic. James Metz,Harun Badakhshi, Clifton Fuller, Franc- oie Mornex, Conrad Falkson, David Ball, and Ken Rosenzweig）審議，之后將建議提交給ITMIG多學科組進一步討論，形成初稿（包含推薦方法和標準操作流程）后分發給所有ITMIG成員更進一步討論并反饋意見，最終版本經 ITMIG批準并被采用。

2 基本定義

2.1 臨床應用和放療目的 胸腺瘤和其他胸腺腫瘤的主要治療方法是手術。放療主要用于術后，以降低縱隔復發風險。然而，根治性放療也可以用于其他臨床情況，例如腫瘤不可切除或經過術前化療后仍然不可切除的患者。由于這些腫瘤大多數局限在胸腔，放療范圍應包括一個或多個胸腔結構，如縱隔、胸膜和心包，主要目的是控制腫瘤和消除腫瘤。然而，在復發病例中，放療劑量和治療目的可能不同，例如，對旨在改善癥狀而非根除腫瘤的患者可使用低劑量。因此，需要明確說明臨床情況、放療目的和范圍，這樣使不同研究之間的比較更有意義，以便于判斷胸腺腫瘤的放療療效和制定進一步治療方案。推薦定義見表1。

2.1.1 臨床應用

表 1 胸腺惡性腫瘤放療報告指南Tab 1 Summary of Reporting Guidelines and Data Fields for Thymic Malignancies Treated with Radiation Therapy

a) 術前——可行單獨化療或放療，或者同期放化療或序貫放化療。

b) 術后——行術后放療，腫瘤醫生或文獻作者應說明的切除情況，如完全切除（R0）、鏡下腫瘤殘余（R1）或肉眼殘余（R2），因為不同情況使用的放療劑量不一樣。如果術后既行放療又行化療，也應予以說明，因為這可能影響治療毒性和結果。放療范圍包括部分或整個縱隔、心包、半胸腔，若行胸膜轉移灶切除還應包括部分胸膜。

c) 根治性放療（聯合或不聯合化療）——如果未打算行手術切除，單放療或放化療應作為胸腺腫瘤的主要治療。

d) 腫瘤復發放療——需要詳細說明復發區域和放療類型，如體外照射、腔內放療和術中放療。2.1.2 目的

a) 根治——目的是根治腫瘤，例如長期疾病控制。

b) 姑息——目的是控制癥狀和/或縮小腫瘤體積，但不根除腫瘤。2.1.3 治療范圍

a) 可見腫瘤及邊緣，如原發腫瘤或淋巴結。

b) 瘤床及邊緣，根據術前和術后的影像和手術結果來確定，包括術中放置銀夾的區域。

c) 超出腫瘤累及區域的選擇性部位，如縱隔結構和淋巴結。

d) 胸膜轉移部位（根治術后或根治、姑息治療后，胸膜播散或種植）

e) 半胸腔（左側或右側）

2.2 放療療效評估 文章《胸腺惡性腫瘤預后標準評估方法》提出了預后評估的具體定義及其適用對象，同時該文章也提出了復發的相關定義（包括復發時間和局部、區域或遠處復發）和討論了如何評估療效（化療和放療）[1]。簡而言之，局部復發定義為腫瘤出現在胸腺瘤床處，區域復發是指發生在胸腔內，但與胸腺和原發胸腺腫瘤不相鄰，遠處復發是指區域以外復發，包括肺內結節。將來的研究都要根據這些定義對結果進行具體說明和報道。關于放療需要具體說明的是，術后放療后局部或區域復發是發生在放射野邊緣還是完全在放射野之外（通過與線束邊緣的關系來確定）。對此明確說明是很重要的，因為治療計劃經歷了從廣野的二維放療（包含很大一部分縱隔）到三維適型調強放射治療（減少了瘤床和前縱隔區域的照射范圍）的轉變，這種轉變有潛在增加邊緣和放射野之外治療失敗的風險。需要謹慎和詳細報道復發部位與照射范圍的關系，并收集這些數據來說明放療技術的改變不會對胸腺腫瘤患者的預后造成不良影響。

3 放療技術

3.1 放療模擬定位 必須嚴格固定患者，最好是仰臥位，頸部稍微伸展，雙上肢放在頭部以上。這種體位適合共面和/或非共面照射角的多野照射技術。模擬CT掃描建議采用3 mm-5 mm的層厚。為更好的區分靶區和正常結構可以考慮使用靜脈造影劑。如果可能的話可使用4維CT掃描，以便在制定計劃時可評估靶區的運動情況[2]。如果沒有4維CT掃描，腫瘤放療醫生可以通過以下幾點來評估體內運動程度：（1）利用慢速螺旋CT采集整個呼吸過程中的圖像，（2）采集最大吸氣末和最大呼氣末的CT圖像，根據其差異可評估在呼吸過程中的運動幅度。CT掃描結合PET掃描可以作為治療計劃的輔助手段[3]。

以下靶區需要報道：

a) 可見腫瘤靶區（GTV）——主病灶。

b) 臨床靶區（CTV）——GTV加鏡下浸潤區域或鏡下浸潤高危區域。在以前，CTV覆蓋了整個縱隔，包括了術前病灶范圍。然而隨著圖像更清晰，包括廣泛應用CT模擬定位，使得一個更局限的CTV能包括術后的高危區域，這些局域是根據術前影像和術中發現確定的，包括外科留置銀夾的高危區域。對受累部位和邊緣或之外的區域進行選擇性放療時，如淋巴結或縱隔，治療醫生要加以說明。

c) 內靶區（ITV）——CTV加體內運動。

d) 計劃靶區（PTV）——ITV加患者擺位誤差。

對于術后患者，靶區應該結合患者術前術后影像勾畫。應該用術前的影像評估腫瘤范圍。

靶區邊界勾畫取決于模擬定位技術，如4D CT模擬定位和每日的圖像引導。如果沒有這些技術，根據腫瘤的位置（例如腫瘤位置越靠下，活動度越大）和治療醫師經驗可以考慮擴大邊緣范圍。推薦以下邊界范圍：

a) GTV到CTV邊界：0.5 cm-1 cm

b) CTV到PTV邊界，在沒有4D CT和每日的圖像引導情況下：1 cm-1.5 cm

c) ITV到PTV邊界，有4D CT模擬定位但是沒有每日的圖像引導：0.5 cm-1 cm

d) ITV到PTV邊界，有4D CT模擬定位和每日的圖像引導：0.5 cm。

ITMIG的一個由放療/腫瘤放療專家組成的工作組正試圖制定一套圖譜，以指導靶區的勾畫。

3.2 放療計劃 既往胸腺瘤的放療采用的是二維和簡單的射野設計。然而，由于近年放療技術的進步，強烈推薦適形放療技術，可以保護周圍的縱隔結構。這些技術包括三維適形放療和調強適形放療。

“三維適形放療”定義為使用多波束和構建劑量體積直方圖來評估分布在腫瘤和正常結構的劑量（特別是以下器官劑量：食管，心臟，肺和脊髓）。“調強適形放療”（ Intensity-modulated radiation therapy, IMRT）定義為類似三維適形放療，通過多波束治療，另外它可以在治療中改變放射線的影響和逆向調強治療（ 即在設計治療射束前就限定好正常組織的受量）。IMRT技術相比三維適形放療具有高適形度的優勢。在幾項肺癌的放射量測定研究和最近評估三維適形放療與IMRT治療的預后和毒性的臨床研究中，都顯示IMRT治療優于三維適形放療[4]。盡管沒有在胸腺瘤中直接比較，也可以推測出調強適形放療在該腫瘤中的優勢，因為胸腺瘤也發生在胸腔，周圍有相同的重要器官。NCCN胸腺腫瘤治療指南強調，如果使用IMRT，治療醫生應該根據美國腫瘤放療協會的指南優化治療計劃。放療技術的描述見表1。

3.3 胸腺瘤的放射劑量測定參數 表2概括了胸腺瘤患者正常結構組織放射劑量測定參數，這些參數來自最近臨床指南中的正常組織定量分析，并應用于胸部放療所有的部位[5]。治療時間、分割劑量、射線能量、放療野形態、總劑量和劑量體積直方圖參數都應該詳細描述。

4 胸腺瘤術后放療

4.1 胸腺瘤R0切除術后放療 術后放療應該在術后3個月內進行。如果術后初次影像學提示沒有腫瘤殘余，也沒有建議行放療，但是隨后的影像學發現腫瘤復發，這時對復發病灶進行的放療不能稱為術后放療。發表的文章中應該記錄放療目的，如“復發病灶放療”。我們建議術后輔助放療的最小劑量為40 Gy，1.8 Gy-2 Gy分割，即使沒有腫瘤殘余。不管哪種情況，都要像表1中那樣報告劑量，還要記錄開始日期、結束日期、總劑量、分割劑量、瘤床劑量和推量劑量。半胸腔劑量不同于手術野的治療劑量，這個問題在后面討論。當腫瘤完全切除，術后的最小放射范圍應該包括術前病灶范圍（根據術前影像提示）和術中發現的高危區域。如果沒有其它地方需要治療，這個區域應報告為“瘤床及其邊緣”。如果對選擇性部位治療，包括整個縱隔或選擇性淋巴結，這個區域應報告為“瘤床以外選擇性區域”（表1）。如果淋巴結活檢證實轉移，淋巴結放療就不是選擇性的。注意，任何治療的病變區域應定義為“受累區域”、或“瘤體及其邊緣”，記錄這些區域是否包括原發部位、受累淋巴結、或胸膜種植灶切除部位。

表 2 胸腺惡性腫瘤放療中限定劑量及報告方式Tab 2 Dosimetric Constraints to be Used and Reported in the Treatment of Thymic Malignancies[5]

4.2 R1切除術后放療 R1切除術后放療的時機跟R0切除是一樣（術后3個月內），但是需要注意的是，必要聯系外科醫生和病理科醫生明確殘余灶的解剖部位。如果在切除過程中標本按照ITMIG建議處理，這些區域都標記有銀夾，很容易辨認[6]。其次，如果術后影像沒有發現腫瘤殘余也沒有進行放療，但是在之后的影像檢查中又發現腫瘤并建議放療，那么放療目的應該是針對“復發”，而不能稱為術后放療。應注意，不要將術中用的止血材料誤認為復發灶。如果術后影像發現沒有腫瘤殘余，也推薦放療，但是放療前影像檢查發現又快速生長出來，這種情況應該定義為術后“腫瘤肉眼殘余”，記錄為R2。對于術后放療，認為合適劑量應為40 Gy-64 Gy，并根據表1報告放療劑量。由于劑量范圍大，需要考慮正常組織的耐受劑量。再次，半胸腔劑量是一個單獨的問題，不同于手術區域的治療，這在后面有討論。當腫瘤完全切除，最小放射野應包括術前受累區域、手術標記區域、外科醫生和病理科醫生指示為陽性切緣或潛在鏡下腫瘤殘余的區域。放療野應按以下標準報告，包括“瘤床及其邊緣”或“受累區域之外選擇性部位”的分類。如果活檢證實淋巴結為轉移，對其放療不再是選擇性。

4.3 切除術后放療 R2切除術后放療的時機和R0、R1切除是一樣的，一般也是術后3個月內。但是，如果一個R2切除的患者由于疾病表現活躍而行術后化療序貫放療，或者化療序貫放化療，那么手術到術后放療的時間間隔可能超過3個月，而且放射治療應描述為“根治性”目的。同樣的，如果術后沒有計劃放療，而是用了化療，腫瘤沒有得到控制，這時再行放療也應定義為根治性放療，而不是“術后放療”。放射劑量低于54 Gy對肉眼殘余病灶是不夠的。最小放療野應包括，術后影像檢查中腫瘤范圍和術中銀夾標記區。放射野應按照下面報告，包括分為“腫瘤及其邊緣”、“受累區域之外選擇性部位”和/或“胸膜轉移部位”。同樣，如果活檢證實淋巴結轉移，該淋巴結不再是選擇性的淋巴結（表1）。

5 術前放療的定義和報告指南

術前化療、放療或聯合放化療已被證實是對局部晚期疾病有效的治療方案。術前治療后，需要在治療完成的3周-6周內通過影像學評效，如增強CT。如果評效后患者適合手術，應行手術切除，然后根據前述的指南評估術后放療。如果患者術前做了放療， 在以后放射治療中都要考慮術前的放療劑量，而且要結合正常組織的耐受劑量制定一個“綜合治療計劃”。這個綜合計劃既要考慮術前放療劑量也要考慮目前放療劑量，需要注意的是，這些放療劑量不能簡單相加，故常常無法準確定量。如果經過評估后，患者不適合手術，需要考慮按照以下根治性放療指南進一步行放療，也應該制定綜合治療計劃。如果之前行了放射治療，那么要限制進一步放療的放射劑量。

在術前，放療野的界定和報告應根據前面提到指南和盡可能多的使用影像圖像，包括GTV、鏡下侵犯邊緣、體內運動和患者擺位（CTV、ITV和PTV），半胸腔放療技術在后面描述。強烈推薦使用高清的增強CT掃描。術前放療劑量應在40 Gy-64 Gy。對于術后放療，根據前面提到的指南決定劑量，并且根據切除情況、術中發現和正常組織耐受劑量來調整放射劑量。放射劑量和放射野報告見表1。

6 胸腺瘤根治性放療

根治性放療定義為一種控制疾病的獨立的局部治療手段，盡管放療經常聯合全身化療。適用于以下胸腺瘤患者：（1）不能手術的患者或（2）術前治療后不可切除的患者。“不能手術”定義為患者不能耐受手術切除，不是因為腫瘤惡性程度，而是因為年齡、合并癥和身體狀況等因素。前面提到，“根治性放療”的定義也能用于R2切除的患者，因此，放療可以作為一種主要的以根治為目的的局部治療手段。放療野報告見表1，要覆蓋GTV和適當的鏡下浸潤邊緣、體內運動和患者擺位變化。建議使用高清胸部增強CT掃描、根治性放療劑量不得低于54 Gy。

7 半胸腔放療在胸腺瘤治療中的地位

“半胸腔放療”是指除了PTV之外，還包括整個一側胸腔。半胸腔放療的理論基礎是有研究表明胸腺瘤有潛在胸膜播散可能，而且認為低劑量放療可以消滅該區域腫瘤[8]。半胸腔放療的合適放療野用前后放射技術界定：上，胸廓入口，或腫瘤的最高點；下，膈；外側，距皮膚1 cm；中，對側椎體[8]。然而，應該注意的是，這項技術的靶區是胸膜，而不是肺實質，盡管目前還沒有研究證實適形放療技術對于這種情況可以保護肺組織，但這必將是研究的焦點，以評估這種方法（僅針對危險區放療，而將正常組織劑量降到最低）的安全性和有效性。半胸腔放療已用于III期-IVa期胸腺瘤[6,7]。半胸腔放療對于分期較早的胸腺瘤（II期-III期）劑量范圍是10 Gy-17 Gy，7次-16次分割。高危區域增量至50 Gy-70 Gy（1.8 Gy-2 Gy分割），IVa期胸腺瘤增量至45Gy-54Gy。放療靶區按前面概述的方法界定（GTV、CTV、ITV和PTV）。關于半胸腔放療報告，不僅要報告半胸腔區域放射劑量，還要報告初始靶區范圍和具體分割，對于腫瘤受累區域或高危區域的放療應報告增量（表1）。

8 放療后復發

盡管適形放療技術有諸多優點，尤其是調強適形放療，但一個潛在的缺點是可能會漏掉某個放療區域。這種復發形式可以定義為放療野之外的疾病進展，命名為“照射野外復發”，或者定義為高劑量衰減區域疾病進展，命名為“邊緣缺失”。邊緣缺失的概念在其他惡性腫瘤中已經詳細闡明，如頭頸部腫瘤，但是在文獻中沒有統一的嚴格定義[10-12]。我們建議定義為局部復發腫瘤中心位于處方劑量（≥100%處方劑量）和放射野邊緣（≥50%劑量）之間的區域。放療野外復發定義為局部復發腫瘤中心位于放射野邊緣之外或50%等量線之外。因此，局部復發的報告分三類：放射野內、邊緣復發和放射野外復發。我們知道，在界定劑量衰減等量線時常常存在一定程度的主觀性，因此使用一個合理的計量數字來界定放射野的復發可以避免這種主觀性。這些定義將指導數據的收集和提高靶區勾畫的精度。

9 胸腺瘤治療的毒性報告

所有胸腺腫瘤放療相關毒性應根據表1報告。相關毒性包括：食管炎、肺炎、呼吸困難、皮膚炎和心臟毒性，如心包炎、心率失常和冠狀動脈疾病。因為胸腺腫瘤的惰性生物學行為和相對高的長期生存率，急性毒性（腫瘤放療組定義為開始放療3個月內）和慢性毒性（3個月外的副作用）都要報告。放射腫瘤協作組標準和常見治療不良反應標準都可以使用，但是治療醫生需要具體說明引用的毒性評分系統和版本。

盡管已經發表了很多關于胸腺腫瘤的放療指南，但以上建議可使不同研究結果具有可比性，通過提供基本的病歷文件幫助腫瘤放療醫生進行回顧性和前瞻性研究。遵循本文提供定義的最終目標是在制定治療規范時將模糊性和不統一性降到最低，最終建立一個連續數據庫，使數據能夠很容易的被提取和更新，并且這些指南中的放療術語不受地域、治療水平和報告日期的影響。如果能達到這個目標，將會加速研究進展和提高研究的準確性，從而提高放療對這種少見腫瘤的安全性和療效。