祖母傳給你

有這么一個科學笑話。生物學家達爾文和心理學家弗洛伊德一起走進同一間酒吧，而一對喜歡喝酒的老鼠母子正在那里過酒癮。母鼠問兩位大科學家：“天才們好。請告訴我：我的兒子怎么也酗酒？”達爾文回答：“先天遺傳的壞習慣。”弗洛伊德則回答：“后天的培養不好。”

100多年來，這兩種不同的觀點——先天的或后天的、生物學的或心理學的——對于多代人而非僅僅一代人的行為發展和持續提供了兩種對立的解釋。

科學家“巧遇”擦出“火花”

1992年，追隨弗洛伊德和達爾文的步履，兩名年輕的科學家真的走進了同一間酒吧。而當他們喝了幾杯啤酒走出酒吧時，他們已經形成了一個非常創新而反傳統的觀點：生活經歷可能會直接影響一個人的基因，這種經歷不僅是這個人自己的，而且是他母親的，甚至是他祖母或者更遠的親戚的。

這間酒吧位于馬德里。當時，西班牙研究神經生物學的最古老機構——卡哈爾研究所正在這里舉行一次國際性會議。加拿大麥吉爾大學的分子生物學家和遺傳學家莫什·史扎夫盡管從未研究過心理學或神經學，卻在一位同事的說服下參加了這次會議，因為后者相信史扎夫的研究成果有一天會得到應用。而麥吉爾大學的神經生物寫家邁克爾·米尼也在這位同事的力勸之下參加了這次會議，因為他的某個動物模型被后者認為有可能支持史扎夫的研究。

就這樣，史扎夫和米尼介入了遺傳學的一個新分支。

科學家早在20世紀70年代就已經知道，在每個細胞（不管是心臟、肝臟還是大腦細胞）的細胞核內緊密纏繞著的DNA線管，都需要“額外的東西”來告訴它們究竟要轉錄哪些基因，而這類“額外的東西”中的一種就是甲基——有機分子的一種常見結構組件。甲基附著在每個細胞內部的DNA上，只為那個特定細胞的蛋白質選擇必要的基因。由于甲基附著在基因上，位于雙螺旋DNA編碼的旁邊而非在一起，所以這一研究領域被稱為表觀遺傳學或表觀基因學。

起初，表觀遺傳改變被認為只發生于胎兒發育期間。但后來的研究發現，這些分子“小擺設”在成年期也可能被添加到DNA上，并引發一系列可造成癌癥的細胞變化。有時候，因為飲食的改變，甲基會黏上DNA；有時候，暴露于某些化學物質面前可能是甲基攀上DNA的原因。

尤其令遺傳學家驚訝的發現是，表觀遺傳改變可以由父母傳給兒女。一項研究表明，當母鼠被喂食富含甲基的飲食時，其后代的皮毛色素會被永久性地改變。也就是說，在完全不改變DNA的情況下，添加或減去甲基，令基因表達發生了可遺傳的改變。

此刻，在馬德里這間酒吧里，史扎夫和米尼提出了一個既不可思議又意義深遠的假設：如果飲食和化學物質能導致表觀遺傳改變，那么某些經歷——比如童年期被父母忽視、濫用藥物，以及其他嚴重壓力——是否也會引發一個人大腦神經元內的DNA的表觀遺傳改變？這個問題構成了一個新學科——行為表觀遺傳學——的基礎，這一方興未艾的新學科催生了許多研究，有可能為治愈大腦疾病找到全新的療法。

根據行為表觀遺傳學的新見地，我們自己過去的創傷性經歷，或者我們最近的祖先過去的經歷，會留下附著在我們的DNA上的“傷痕”。因此，對于那些在酗酒、吸毒的父母身邊長大的成年人而言，童年的經歷留給他們的并不僅僅是記憶。

我們過去的經歷，甚至我們先輩的經歷，就算已被遺忘，也永遠不會消失——它們變成了我們的一部分，成為牢牢附著在我們的遺傳架構上的“殘留”。我們的DNA保持不變，但心理和行為傾向卻能繼承而來。一個人既可能遺傳他的祖母在出生后因被其父母忽視而導致的抑郁傾向，也可能享受祖母當年得到的關愛和支持（前提是他的祖母當初有幸被有愛心的繼父母收養）。

老鼠研究帶來的啟示

人與人之間為什么會不同？為什么有的人樂觀，有的人卻悲觀？究竟是什么原因導致了人的差異性？米尼研究個體差異問題的方法是：觀察母鼠的撫養習慣怎樣導致其后代的終身性改變。早在20世紀50年代，就有研究顯示，在生命最初三周里每天由人撫摸僅5～15分鐘的老鼠，與同窩出生的、未受到人撫摸的老鼠相比，成年后的脾性更平和，對壓力環境的反應不那么強烈。米尼等人的研究則證明，這種好處實際上并非是由人類的撫摸傳遞的，而是這種撫摸刺激了母鼠舔愛幼鼠，給予了幼鼠更多的關愛。

米尼在1997年的一項有里程碑意義的研究中證明，幼鼠得到的舔愛數量差異，對其成年后的壓力激素（包括皮質酯酮）水平有著直接的影響——幼鼠得到的舔愛數量越多，成年后的壓力激素水平越低。為什么會這樣？米尼當時并不清楚，他那時還不了解表觀遺傳學。接著，他就認識了史扎夫。

出生后的遺傳

20世紀70年代晚期，為了自己的一篇牙科學博士論文，史扎夫找到了年輕的生物化學教授阿哈隆·拉辛，后者當時因在世界頂級刊物上公布了自己的研究成果而引起嘩然——他的研究首次顯示，基因行為可能受到甲基的調節。史扎夫對這一話題一無所知，但他需要一位論文指導者，而拉辛就在那兒。就這樣，史扎夫被推到了表觀遺傳學領域的前沿，并且從此一發而不可收拾。

在拉辛等人的研究之前，有關基因在細胞中怎樣被轉錄的基本故事既漂亮又簡單：作為編碼大師，DNA位于每個細胞的細胞核里；RNA轉錄編碼以構建細胞所需的蛋白質。接著，拉辛的同仁證明，甲基能夠附著在胞嘧碇（DNA和RNA里的化學基礎劑，也稱鹽基）上。

正是拉辛等人的研究發現，這種附著并非是短暫的、沒有意義的事件。甲基可能會與DNA永久聯姻，并隨著DNA在100代內得到復制。正如好夫妻一般，甲基的這種附著會顯著改變它所“聯姻”的基因的行為，就像妒忌心很重的配偶那樣阻止它的出軌——轉錄。拉辛等人發現，甲基是通過緊固DNA絲線纏繞細胞核內的分子線軸——組蛋白來實現這一點的。DNA線纏得越緊，就越難從基因產生蛋白質。

想想這意味著什么：即便缺乏DNA編碼自身的變異，附著在DNA上的甲基仍然會對基因功能造成長期的、可遺傳的改變。被稱為乙酰基的其他分子起著相反的作用：解除DNA對組蛋白的纏繞，使RNA容易轉錄一個特定的基因。

20世紀80年代晚期，史扎夫已經成為表觀遺傳改變機制方面的專家。但在見到米尼之前，他從未聽說過表觀遺傳改變也可以發生于大腦，且原因僅僅是母愛。史扎夫說，這起初聽起來就像是巫術，因為對分子生物學家來說，沒有清晰分子通道的任何東西都不是嚴肅的科學。但隨著他與米尼交談得越久，他就越發意識到母愛確實有可能導致DNA甲基化。于是，他決定和米尼一起做實驗以查明真相。

他們做了一系列精細的實驗。他們首先挑選出很負責任和很不負責任的母鼠。一旦幼鼠長大，他們立即檢查它的大腦海馬區（負責調節壓力反應的區域）。結果發現，對于不負責任的母鼠所生的幼鼠來說，負責糖皮質激素受體（它們調節對壓力激素的敏感度）的基因高度甲基化；而對于負責任的母鼠所生的幼鼠來說，負責糖皮質激素受體的基因很少甲基化。

關鍵在于甲基化。在實驗中，與缺乏母愛有關的甲基化阻止了正常數量的糖皮質激素受體在幼鼠的海馬區被轉錄；由于缺乏足夠的糖皮質激素受體，幼鼠長大后就變得容易緊張。

為了證明上述效應純粹是因為母鼠的行為，而與母鼠的基因無關，米尼等人進行了第二項實驗。他們挑選出由不負責任的母鼠所生的幼鼠，然后把它們交給負責任的母鼠撫養，并且反過來又進行實驗。正如他們預測的那樣，那些由負責任的母鼠所生、由不負責任的母鼠撫養的幼鼠，長大后其海馬區的糖皮質激素受體數量少，行為難以駕馭；反之，由壞母鼠所生、由好母鼠所養的幼鼠長大后，糖皮質激素受體數量多，性情平靜而勇敢。

人們可能會這樣質疑：或許，情感效應與表觀遺傳改變毫不相關，在老鼠大腦中觀察到的表觀遺傳改變，并未直接導致老鼠成年后的行為改變，而只是與這種改變同時發生？為了讓質疑者信服，在出版自己的論文之前，米尼和史扎夫進行了第三個重要實驗。

為測試這種可能性，米尼和史扎夫挑選了一窩被極壞的母鼠撫養的幼鼠做實驗。這一次，在壞影響被造成后，他們向子鼠大腦中注射能去除甲基的藥物，結果這些子鼠再沒出現過壞行為，它們的大腦也未出現表觀遺傳改變。

盡管有這么多的證據，一家頂級科學期刊仍然拒絕發布米尼和史扎夫的研究成果。直到2004年6月，他們的具有地標意義的論文《母系行為的表觀遺傳編程》終于在《自然·神經科學》雜志發表。他們證明了令人難以置信的東西：出生后的遺傳——在基因編碼不變的情況下，幼鼠卻只由于后天培養而得到了遺傳性的附著（即附著在組蛋白之上的甲基，這是一種表觀遺傳性質的添加），從而搞出了亂子，改變了大腦的功能。

人類研究的驚人發現

迄今為止，米尼和史扎夫已經發表了20多篇論文，為活躍在大腦中的其他許多基因的表觀遺傳改變找到了證據。其中最重要的或許是，他們發現不負責任的母鼠導致子鼠大腦中的雌性激素受體基因甲基化。幼鼠長大后，雌性激素受體的減少使得它們不太關愛自己的后代。

在進行動物實驗的同時，史扎夫和米尼也開始進行這方面的人類研究。在2008年的一篇論文中，他們比較了自殺死亡者的大腦和非自殺死亡者的大腦，結果發現前者大腦海馬區（對獲得記憶和壓力反應來說很重要的一個區域）的基因甲基化很嚴重。如果自殺死亡者在兒童時期遭遇過虐待，則其大腦甲基化更厲害。

為什么你的朋友不能走出被脾氣暴躁、沒有愛心的母親養大的陰影？原因很可能就是他的母親在兒童時期，其大腦基因上被添加了甲基，以至于她的心境被鎖定在了害怕與絕望狀態。

由于對活人大腦取樣是不可能的，所以史扎夫在血液中搜尋表觀遺傳性甲基化的記號。2011年，他報告了對40名男性的血樣的整個基因組范圍的檢測，這些人是英國一項針對1958年出生于英格蘭者的研究計劃的參與者。所有這些男子都在從童年到中年過程中的某一段時間處于社會經濟的極端狀況——很富或很窮。史扎夫分析了大約20000個基因的甲基化狀態，其中6176個因貧富而有明顯差異。最驚人的是，與成年后的經濟地位相比，童年期的家庭收入低造成基因甲基化改變的可能性高一倍。

2012年，史扎夫等人發布了對人類血樣的另一項研究結果。在這項研究中，他們比較了14名俄羅斯孤兒院中的兒童和14名由親生父母撫養的俄羅斯兒童，結果發現孤兒基因的甲基化多得多，其中許多基因在神經通訊和大腦發育及功能方面起著重要作用。這項研究表明，與親生父母分開的早期壓力會影響基因組功能的長期編程，這或許解釋了為什么被領養的兒童面對嚴苛的管教更顯脆弱。

壞“命運”是否代代相傳？

母愛會影響孩子的生活，這個觀點并非新奇，但表觀遺傳改變能持續影響多代人卻一直是有爭議的話題。甲基化是通過受精卵直接傳遞的，還是每個嬰兒出生時都純潔無瑕，在出生后才被父母添加了大量甲基？美國神經學家埃里克·內索勒尋求這個問題的答案已有多年時間。在一項研究中，他讓雄鼠暴露在個頭更大、更有攻擊性的老鼠面前10天。到實驗結束時，被欺凌的雄鼠變得沉默、孤獨。為查明這類效應是否會被傳遞給下一代，內索勒找來一組受欺凌的雄鼠，讓它們與雌鼠交配產子，但不讓后代與雄鼠見面。結果，雖然與壓抑的父親沒有接觸，子鼠長大后依然對壓力高度緊張，有非常明顯的壓抑跡象。

在進一步測試中，內索勒提取挫敗感嚴重的雄鼠的精子，通過試管授精讓雌鼠懷孕。結果，雌鼠所生后代并未顯示出太多的行為異常。內索勒推測，在前一種情況下，雌鼠可能知道自己與一個弱者進行交配，因此它對待后代的方式也不一樣，從而造成了不同。

雖然內索勒取得了上述發現，但科學家在這方面至今沒有達成共識。2013年1月25日，美國《科學》雜志公布了這方面的一個證據，暗示老鼠的表觀遺傳改變常常會被抹掉，但并非總能被抹掉。這種抹掉也并非完美，有時候受影響的基因仍然會傳給下一代甚至再下一代、再再下一代。

如果活躍于大腦中某些區域的基因的表觀遺傳改變果真在影響我們的情感和智力，影響我們平靜還是害怕的傾向，影響我們學會還是忘記的能力，那么問題就出現了：可否用藥物來清除不想要的甲基？科學家正在進行這方面的努力。