中藥治療老年癡呆的研究進展

劉婧+付小梅+吳建華+黃瀟+關志宇

江西中醫藥大學藥學院，江西南昌 330004

[摘要] 老年癡呆作為現今一種常發疾病，極大程度的影響患者的生活質量，因此如何治療老年癡呆成為研究熱點。本研究通過查閱近些年來國內外文獻，對老年癡呆的發病機制以及如何運用中藥治療該疾病進行綜述，為今后運用中藥治療老年癡呆提供了依據與參考。

[關鍵詞] 老年癡呆；機制；中藥治療

[中圖分類號] R749.1???[文獻標識碼] A???[文章編號] 2095-0616（2014）11-43-04

老年癡呆是一種綜合疾病，其主要臨床表現為認知功能缺失，經過病理研究發現，該病以老年斑、神經纖維纏結和神經元丟失為主要病理特征。在發達國家，老年癡呆的死亡率僅次于心臟病、腫瘤、中風位居第四。隨著世界人口日趨老齡化，該病已經成為當前老年醫學面臨的最嚴峻的問題之一。

老年癡呆按發病機制不同，分為血管性癡呆（vascular dementia，VD）、阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）以及兩者并存的混合型癡呆等三種類型。

1?血管性癡呆

1.1?血管性癡呆定義

血管性癡呆（VD）主要是由于一系列腦血管因素（缺血、出血、急慢性缺氧性腦血管病）導致的腦組織血液循環障礙、腦部機能減退而致的一種認知功能缺損的綜合征。

1.2?血管性癡呆發病機制

1.2.1?膽堿能系統?近幾年，通過大量研究表明膽堿能系統與記憶的形成和貯存有著密切關系。從血管性癡呆患者身上發現，認知障礙程度與乙酰膽堿（Ach）合成減少和乙酰膽堿酯酶（AChE）活性增高有著緊密的關系。VD患者腦脊液中的ACh含量較對照組顯著降低，且下降幅度與癡呆程度一致[1]。同時，在血管性癡呆大鼠的中樞中也發現，其ACh含量不足，尤其是海馬ACh含量的持續降低，因此推測可能是VD發生、發展的重要原因之一[2]。

1.2.2?神經元間突觸?在神經系統科學中，突觸可塑性是指神經細胞間的連接，即突觸。其連接強度

可調節特性的主要表現形式為長時程增強（LTP）和長時程抑制（LTD）現象，這已被公認為學習記憶活動的細胞水平的生物學基礎。目前研究得知[3]，在血管性癡呆發病的早期就可能就存在突觸損傷，因此認為突觸損傷是導致血管性認知功能障礙的因素之一。

1.2.3?內皮素?內皮素是由腦內膠質、血管內皮細胞分泌，被認為是目前最強的縮血管肽，由于其在血管性癡呆患者體內通過血管進一步收縮痙攣而加重腦缺血，并且還能直接損害腦神經元或神經膠質細胞[4-5]。

1.2.4?海馬Ca2+、鈣調素（CaM）、CaM依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMPKⅡ）?許多文獻證實，海馬組織是參與學習和記憶功能的重要部位，而在該神經細胞內，Ca2+、CaM和CaMPKⅡ與學習、記憶有一定關系。大量研究發現Ca2+內流時能夠使CaMPKⅡ磷酸化而被激活，活化的CaMPKⅡ自身磷酸化，而且當Ca2+下降后CaMPKⅡ的活性仍能保持其狀態。因此，人們認為CaMPKⅡ可能是記憶的分子開關，并且被認為是記憶形成和存儲的分子機制之一[6]。

1.3?中醫藥對血管性癡呆的治療

雖然現在治療血管性癡呆的藥物以西藥為主，但是由于西藥的副作用強大，并且康復效果不是很好。因此，進行中藥對于VD治療的實驗研究，尋找和篩選防治VD的藥物具有重要意義，現在已經有很多中藥在臨床中治療血管性癡呆。

1.3.1?中藥調節VD中樞膽堿能系統的影響石海燕等[7]發現，地黃寡糖組老鼠的Ach含量均顯著性高于模型組，表明注射地黃寡糖后可增加海馬組織中Ach的含量，并且呈現劑量依賴關系。李子清等[8]通過測定大鼠腦組織AchE的活性，發現四物湯能降低AchE的活性，從而提高血管性癡呆大鼠的學習記憶能力。雷燕等[9]研究證明，中藥復圣散（人參、地龍、漏蘆）可通過明顯增強大鼠腦內CAT活性，從而促進海馬中膽堿能神經元合成Ach的水平，興奮中樞膽堿能神經而起到學習記憶的作用。

1.3.2?對海馬突觸可塑性的影響?陳蓮珍[10]發現，參烏膠囊通過改善糖尿病復合腦缺血模型大鼠海馬突觸功能，使記憶得到明顯改善。趙瑩等[11]發現人參皂苷Re能夠改善大鼠學習記憶障礙，其起效原因可能與其增強基礎突觸傳遞、促進LTH形成有關。趙小貞等[12]發現黃精口服液也能改善VD老鼠學習記憶能力，經過研究發現其主要使VD老鼠的海馬突觸界面曲率明顯增大、突觸后致密物明顯增厚、突觸活性區顯著增長關，和突觸結構重塑有關。

1.3.3?中藥對VD自由基的影響?由于在腦缺血時體內通過黃嘌呤氧化酶系統及花生四烯酸代謝瀑布等各種途徑產生大量自由基，過量自由基嚴重破壞細胞功能。超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）作為體內重要的抗氧化酶，可有效清除OH，H2O2等多種自由基，減輕缺血缺氧時脂質過氧化的損傷[13-14]。因此MDA、一氧化氮（NO）含量及SOD，CAT活性的高低是評價腦組織損傷及藥物療效的重要指標。研究證明益智膠囊[15]能明顯升高大鼠腦組織勻漿中的SOD活力，降低腦組織MDA含量，這可能是其治療VD的主要作用機制之一。

2?阿爾茨海默病

2.1?阿爾茨海默病定義

阿爾茨海默病（Alzheimers disese，AD）是指一種發生于老年期或老年前期的一種慢性進行性的神經退行性疾病（neurodegenerative disease），屬于老年期癡呆癥的一種。其臨床主要表現為退行性記憶力減退、認知功能障礙及人格改變等。在流行病學資料顯示：發達國家和發展中國家，AD患病率、發病率和病死率均呈快速增長[16]。

2.2?阿爾茨海默病發病機制

2.2.1?β-淀粉樣蛋白沉積學說?β-淀粉樣蛋白是一種含有39~42個氨基酸的多肽，其分子量為4kd，常以Aβ-淀粉樣蛋白42和Aβ-淀粉樣蛋白40兩種形式存在，其中約90%為Aβ40。β-淀粉樣肽是由存在于細胞膜上的淀粉樣前體蛋白（APP）在β和γ蛋白酶的作用下水解形成，在正常生理條件下Aβ主要以可溶形式存在于血漿和腦脊液等體液中，但在低濃度并不表現神經毒性[17]；然而在病理狀態下Aβ通過高度B折疊形成不溶性纖維沉積發揮神經毒性[18]。Aβ的神經毒性包括：（1）損傷神經細胞中的DNA，最終使得神經細胞能量枯竭而死亡；（2）Aβ可激活神經膠質細胞，釋放細胞因子和炎癥介質，生炎癥反應，損傷神經細胞，最終引起Aβ的產生和沉積[19]。

2.2.2?Tau蛋白學說?Tau蛋白是一種分布在中樞神經系統內的低分子量含磷糖蛋白，可以與神經軸突內的微管結合， 并且具有誘導與促進微管蛋白聚合成微管、防止微管解聚和維持微管功能的穩定的作用。然而在阿爾茲海默病患者腦組織中Tau蛋白發生異常的高度磷酸化[20]，導致神經原纖維纏結（NFT）的形成，因此胞內的神經原纖維纏結（NFT）是作為該病腦損傷的特征性之一。同時微管的扭曲變形使其不能正常輸送營養物質，神經元末端樹突和軸突發生營養不良性萎縮[21]，進一步加重了腦損傷。

2.2.3?膽堿能缺失學說?現在越來越多研究表明乙酰膽堿的缺失是導致AD疾病的關鍵原因，從AD患者腦脊液發現，乙酰膽堿大量的缺失。并且通過臨床研究發現，乙酰膽堿的缺失與認知能力和記憶能力的喪失成正比[22]。

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2.2.4?興奮性氨基酸?毒性學說谷氨酸（Glu）是中樞神經系統的主要興奮性神經遞質，在正常生理條件下，N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受體活性是維持正常大腦的必須物質。然而在AD皮質皮層的錐體細胞發生了神經纖維混亂和退化，這些錐體細胞是以谷氨酸為興奮遞質，Glu持續刺激NMDA受體引起大量鈣內流導致興奮性毒，造成多種神經退化性疾病[23]。

2.2.5?基因突變學說?在1993年ApoE4基因被確定與AD相關后，隨著遺傳學和分子生物學研究的進展，更多和老年癡呆有關的基因被一一找到，例如21號染色體上APP基因，14號染色體上的早老素1基因以及其他可能導致老年癡呆的基因位點存在于9，10，12和19號染色體上[24]。

2.3?中醫藥對阿爾茲海默病的治療

2.3.1?改善膽堿能神經功能的藥物?目前對于AD治療的主要研究方向是強化膽堿能神經功能，因此，人們試圖通過抑制AchE活性和提高ChAT活性來增加中樞神經系統Ach的含量，從而改善AD患者的臨床癥狀，提高學習記憶能力。銀杏內酯是銀杏葉提取物的主要成分之一，是一組具有較強生物活性的萜類化合物。有研究報道銀杏內酯通過提高ChAT的活性，抑制神經原纖維纏結的形成，最終顯著改善模型大鼠的學習記憶能力[25]。我國首創的可逆性強效乙酰膽堿酯酶（AchE）抑制劑——石杉堿甲（HupA）[26]，是從石杉屬植物千層塔中分離到的一種新的生物堿。其對AchE抑制強度僅次于多奈哌齊，然而選擇性優于多奈哌齊。尤其能選擇性針對中樞神經系統，主要包括皮質和海馬區，但對外周膽堿樣不良反應較小，目前作為一種安全、有效的治療AD藥物，并且應用前景最好。加蘭他敏是從石蒜屬植物中分得的一種生物堿，現今認為為第二代AchE抑制劑。臨床研究發現，其對神經元中的乙酰膽堿酯酶也有高度選擇性，在記憶商值（MQ）提高方面明顯優于其他藥物[27]，已在歐洲注冊用于治療AD[28]。

人參皂苷是人參的主要有效成分，在中國古代就認為其為“益智”和抗衰老的藥物。現在研究發現人參皂苷抗衰老和防治AD的最基本生理機制[29]是：提高腦乙酰膽堿含量，使得膽堿能M受體數增加，并且促進核酸和蛋白質的合成[30]。通過實驗發現，遠志也能改善AD模型大鼠的學習記憶功能，其作用機制與降低AchE活性有關[31]。

2.3.2?干擾Aβ形成和沉積?丹參中主要的主要成分為丹酚酸，其也有抗老年癡呆的作用。最近的研究表明丹酚酸B通過抑制淀粉樣β蛋白（1-40）纖維形成，最終起到減輕淀粉樣β蛋白對PC1細胞毒性作用[32]，并且丹酚酸B通過減少NO釋放，也適當的改善Aβ（1-40）的毒性[33]。海風藤提取物其具有抗淀粉樣蛋白的作用，同時使老年斑的數量產生減少，并且表現出一定的劑量效應關系[34]。大黃素是蒽醌類化合物，其具有改善由Aβ誘導神經元的毒性，并且減少Aβ（1-40）誘發的細胞凋亡作用[35]。

2.3.3?抗氧化、清除自由基?據文獻報道銀杏葉提取物（Egb）中含有黃酮類化合物，可直接清除自由基，提高腦缺血區血流量，延緩AD患者癥狀，保護腦功能[36]。芹菜甲素為傘形科植物旱芹的干燥成熟果實粉末狀提取物的有效成分，有藥理實驗[37]證明，給AD老鼠服用芹菜甲素后，其腦組織中的SOD活性顯著升高，MDA含量降低，表明可能通過減輕脂質過氧化反應，達到抗氧化作用，直接或間接清除自由基過多而造成的損害，避免抗氧化性物質消耗導致的腦組織損傷。

3?結語

老年癡呆給老人帶來巨大的危害，并且在一定程度上影響了人們的日常生活。雖然有些西藥對于老年癡呆的治療起到一定的作用，但相應的帶來了一些毒副反應，因此越來越多科學研究者開始研究運用中藥對治療老年癡呆，因此如何更好的開發和運用中藥及其成分將成為今后治療老年癡呆的重點。

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（收稿日期：2014-03-21）

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（收稿日期：2014-03-21）

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