2型糖尿病患者同型半胱氨酸與左心室射血分數相關性研究

周莉莉+趙書山+陶然+樓曉佳

[摘要] 目的 近年有許多關于同型半胱氨酸（Hcy）與左心室射血分數（LVEF）相關性的研究。但在2型糖尿病患者中，兩者關系仍不清楚。本研究將評估2型糖尿病患者Hcy與LVEF的相關性。 方法 選擇2型糖尿病患者72例，按是否合并冠心病分為兩組，均檢測血Hcy、糖化血紅蛋白、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）等水平。心臟超聲評估LVEF。結果 兩組患者收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白、TC及TG比較均無統計學意義（P>0.05）；糖尿病合并冠心病組Hcy明顯高于單純糖尿病組，差異具有統計學意義（P <0.05）；Hcy是糖尿病合并冠心病組LVEF<55%的危險因素[OR=1.211（95%CI 1.041~1.408）]；糖尿病合并冠心病組患者血Hcy水平與LVEF明顯負相關（r=-0.706，P=0.000）。 結論 2型糖尿病患者血清Hcy與LVEF呈負相關，Hcy是2型糖尿病合并冠心病患者LVEF<55%的危險因素。

[關鍵詞] 同型半胱氨酸；2型糖尿病； 左心室射血分數

[中圖分類號] R587.1[文獻標識碼] A[文章編號] 1673-9701（2014）18-0001-03

Correlation analysis on serum homocysteine and left ventricular ejection fraction in type 2 diabetes mellitus

ZHOU Lili1 ZHAO Shushan2 TAO Ran3 LOU Xiaojia1

1.Department of Endocrinology,Dongyang City Peoples Hospital in Zhejiang Province，Dongyang 322100, China; 2.Department of Rheumatology DongyangCity Peoples Hospital，in Zhejiang Province, Dongyang 322100, China; 3.The Center for Disease Control and Prevention of Jiangsu Province, Nanjing210000, China

[Abstract] Objective A link between homocysteine (Hcy) and left ventricular ejection fraction(LVEF) emerged from recent studies but was yet not explored specifically in type 2 diabetic patients. This study aimed to assess the relationship between LVEF and Hcy in type 2 diabetic patients. Methods A total of 72 type 2 diabetic patients were selected for this study and were divided into two groups(40 examples with coronary heart disease, 32 examples without coronary heart disease) javascript: Serum Hcy，glycosylated hemoglobin，cholesterol(TC) and triglyceride(TG) were analyzed.LVEF was assessed by echocardiography. Results There was no difference in systolic blood pressure, diastolic blood pressure, glycosylated hemoglobin,total cholesterol and triglyceride in two groups of patients(P>0.05)； The serum Hcy was obviously higher in type 2 diabetic patients with coronary heart disease compared to those without (P<0.05)；Factors significantly associated with a LVEF < 55% were serum Hcy OR=1.211(95%CI 1.041~1.408) in type 2 diabetic patients with coronary heart disease.The serum Hcy had significant negatively correlation with LVEF(r=-0.706，P=0.000) in type 2 diabetic patients with coronary heart disease. Conclusion This study highlights an inverse relationship between Hcy and LVEF in type 2 diabetic patients with coronary artery disease.The serum Hcy is a risk factor associated with a LVEF < 55%.

[Key words] Homocysteine；Type 2 diabetes mellitus；Left ventricular ejection fraction

近年來，越來越多的報道顯示，炎性反應在2型糖尿病及其大血管并發癥發生、發展中起著重要作用[1]。有研究發現，同型半胱氨酸(Hcy)血漿水平的升高可引起血管損傷、動脈粥樣硬化及血栓性疾病，是心腦血管疾病的獨立危險因素。因此本研究將通過對2型糖尿病合并冠心病患者血漿Hcy及超聲心動圖的檢測，探討2型糖尿病合并冠心病患者是否存在Hcy代謝異常及其與左室射血分數的相關性。1 資料與方法1.1 一般資料 選擇2012年1～9月溫州醫學院附屬東陽醫院內分泌科住院的2型糖尿病合并冠心病患者40例，其中男22例，女18例，平均年齡（54.3±8.2）歲，平均病程（5.2±0.8）年，符合1999年WHO的2型糖尿病診斷標準，冠心病納入標準依照1979年國際心臟病學會及世界衛生組織臨床命名標準化聯合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》。選取同期住院的單純2型糖尿病排除冠心病患者32例，其中男17例，女15例，平均年齡（53.8±8.0）歲，平均病程（4.7±0.6）年。以上病例均排除惡性腫瘤、肝腎功能損害、甲狀腺疾病、結締組織病、近期感染、外科手術和嚴重創傷等病癥及近期服用葉酸、B族維生素及利尿劑者。兩組患者在性別、年齡及病程方面比較均無統計學差異（P>0.05）。1.2 心臟彩超檢測 所有入選的2型糖尿病患者入院后均進行心臟超聲檢查。采用美國Phillip公司生產的SD-800彩色多普勒超聲儀，探頭頻率2.5MHz，常規檢測患者左室射血分數（LVEF）等項目。1.3 血清學檢測 清晨采空服靜脈血5mL，注入肝素抗凝管內均勻離心后，分離血漿，進行血漿Hcy測定，血漿Hcy檢測采用免疫比濁法。同時檢測其他指標：如甘油三酯（TG）及總膽固醇（TC）等，均使用日立7600-120全自動生化分析儀檢測。糖化血紅蛋白檢測采用高效液相色譜法測定。1.4 觀察指標收集患者臨床資料：性別、年齡、病程、血壓、TC、TG、HbA1c、血漿Hcy及心臟彩超檢測結果。1.5 統計學方法 數據分析采用SPSS13.0統計學軟件，計量資料以（x±s）表示，經方差齊性檢驗后，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義；相關分析采用pearson相關分析；多因素分析采用Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。2 結果2.1 兩組患者血清學指標比較如表1所示，2型糖尿病合并冠心病組Hcy明顯高于單純2型糖尿病組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者HbA1c、TC、TG、收縮壓及舒張壓比較均差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。2.2 2型糖尿病合并冠心病組危險因素的Logistic回歸分析在2型糖尿病合并冠心病組，以是否EF<55%（n=14）為因變量Y（1=是，0=否）；自變量分別為Hcy、性別、年齡、吸煙、飲酒、血壓及血脂等為自變量。統計學計算得出僅僅高Hcy是糖尿病合并冠心病組LVEF<55%的獨立危險因素，OR=1.211，95%可信區間1.041~1.408，P=0.013。見表2。表2 EF<55%危險因素的Logistic回歸分析結果2.3 2型糖尿病合并冠心病組患者血Hcy水平與LVEF相關性分析 將2型糖尿病合并冠心病組患者血Hcy水平與LVEF進行相關性分析，如圖1所示，Pearson相關分析顯示2型糖尿病合并冠心病組患者血Hcy水平與LVEF明顯負相關（r=-0.706，P=0.000）。見封三圖1。3 討論LVEF是指心搏出量占心室舒張末期的百分比，健康成年人的射血分數約為55%～65%。它能更準確地反映左心功能不全，廣泛關注LVEF降低的患者，并給予早期積極干預以有效的治療是重要的。慢性心功能不全的常見風險因素包括高齡、高血壓、糖尿病、肥胖癥和冠心病[2]。2型糖尿病患者慢性心功能不全的患病率是正常人群的2～4倍[3]。因此2型糖尿病患者發現新的慢性心功能不全風險因素將具有重要意義，能幫助我們更好地預防2型糖尿病患者慢性心功能不全的發生。Hcy是一個由甲硫氨酸脫甲基而形成的含硫氨基酸。有研究發現，糖尿病患者存在Hcy代謝異常，其機制不清楚，可能與胰島素缺乏或作用減弱時血清Hcy清除率降低有關[4]，導致血漿Hcy升高，胰島素還可能通過影響其他激素的分泌及調節Hcy代謝中某些關鍵酶的活性使血清Hcy升高[5]。Hcy是正常人群慢性心功能不全的一個新的風險因素，循環Hcy水平與慢性心功能不全的嚴重性或LVEF存在負相關已被證實[6]。而且，Hcy與LVEF之間的負相關性即使在沒有冠心病的患者也存在，提示Hcy對心肌有直接的毒性[7]。本研究證實，2型糖尿病合并冠心病組患者較單純2型糖尿病患者Hcy增高，提示Hcy在2型糖尿病患者冠心病的發病中起到一定的作用。同時我們也發現，Hcy是糖尿病合并冠心病組LVEF<55%的獨立危險因素且Hcy與LVEF呈負相關，證實了Hcy可損傷2型糖尿病患者心肌組織，動物研究顯示，Hcy對心肌組織有毒性作用，可導致心肌梗死和功能紊亂[8]，Hcy可以引起小鼠心肌氧化應激增加[9]，直接造成血管內皮細胞損傷和功能異常，引起血管內皮細胞的衰老、自由基產生增多及血管舒張反應降低[10]。Hcy還可使血管內皮暴露在糖基化終末產物，引起內皮損傷，所以高Hcy血癥加速血管病變的發生和進展[11]，進一步可引起冠心病的發病及心功能不全。對Hcy水平與血管性疾病的關系的研究已取得了較大的進展，有報道無急性心肌梗死病史的患者中，高Hcy血癥是慢性心衰的獨立危險因素。同時，高Hcy血癥與糖尿病血管疾病呈顯著相關，有可能是糖尿病患者血管疾病發生和臨床進展加速的一個重要因素。有研究[12]表明,糖尿病左心舒張功能障礙的患者血清中N-末端腦鈉肽前體水平與血漿Hcy兩者之間存著顯著正相關，因此，Hcy水平升高刺激心臟腦鈉肽分泌而導致左室心功能不全。因此篩查Hcy水平對于2型糖尿病冠心病患者的一級、二級預防可能具有重要意義。輕度增加的Hcy可通過生活方式和飲食調整如停止吸煙、減少食用咖啡及平衡攝入維生素B12和葉酸而改善[13]。另外，考慮到Hcy對心機組織的氧化應激毒性，所以，抗氧化治療可能是高Hcy濃度患者的新方法。筆者認為，在沒有腎臟合并癥且具有正常Hcy濃度的新發2型糖尿病患者，前瞻性研究Hcy對LVEF作用是非常必要的。通過靶向Hcy本身或其相關氧化應激的新的預防及治療途徑在未來臨床將具有重大意義。[參考文獻] [1] Yamamoto Y, Yamamoto H. RAGE-Mediated inflammation, type 2 diabetes and diabetic vascular complication[J].Front Endocrinol (Lausanne),2013,21:105.[2] Kamalutdinov SR, Popov VV, Ivanova TN. Signs of chronic cardiac insufficiency in merchant marine sailors on long voyages[J]. Aviakosm Ekolog Med,2012,46:64-67. [3] Holland C, Cooper Y, Shaw R，et al. Effectiveness and uptake of screening programmes for coronary heart disease and diabetes: A realist review of design components used in interventions[J]. BMJ Open，2013，7（3）:3428. [4] Ebesunun MO,Obajobi EO. Elevated plasma homocysteine in type 2 diabetes mellitus: a risk factor for cardiovascular diseases[J]. Pan Afr Med J,2012,12：48. [5] Huang T, Ren J, Huang J,et al. Association of homocysteine with type 2 diabetes: A meta-analysis implementing Mendelian randomization approach[J]. BMC Genomics,2013, 10（14）:867. [6] El Safoury OS, Ezzat M, Abdelhamid MF,et al. The evaluation of the impact of age, skin tags, metabolic syndrome, body mass index, and smoking on homocysteine, endothelin-1, high-sensitive C-reactive protein, and on the Heart[J]. Indian J Dermatol,2013, 58(4):326. [7] Tekin AS, Sengül CK,laslan B,et al. The value of serum homocysteine in predicting one-year survival in patients with severe systolicheart failure[J]. Turk Kardiyol Dern Ars,2012,40(8):699-705. [8] Zivkovic V,Jakovljevic V,Djordjevic D,et al. The effects of homocysteine-related compounds on cardiac contractility, coronary flow, and oxidative stress markers in isolated rat heart[J]. Mol Cell Biochem,2012,370:59-67. [9] Kolling J, Scherer EB, da Cunha AA,et al. Homocysteine induces oxidative-nitrative stress in heart of rats: prevention by folic acid[J]. Cardiovasc Toxicol,2011, 11(1):67-73. [10] Isiklar OO,Barutcuo lu B,Kabaro lu C,et al. Do cardiac risk factors affect the homocysteine and asymmetric dimethylarginine relationship in patients with coronary artery diseases[J]. Clin Biochem,2012,45:1325-1330. [11] Wang D, Wang H, Luo P,et al. Effects of ghrelin on homocysteine-induced dysfunction and inflammatory response in rat cardiacmicrovascular endothelial cells[J]. Cell Biol Int,2012,36:511-517. [12] Pena-Duque MA, Banos-González MA, Valente-Acosta B,et al. Homocysteine is related to aortic mineralization in patients with ischemic heart disease[J]. J Atheroscler Thromb,2012,19(3):292-7.[13] Armitage JM,Bowman L,Clarke RJ,et al. Study of the effectiveness of additional reductionsin cholesterol and homocysteine (SEARCH) collaborative group, effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs. placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: A randomized trial[J]. JAMA,2010, 303:2486-2494.（收稿日期：2013-11-18）

[摘要] 目的 近年有許多關于同型半胱氨酸（Hcy）與左心室射血分數（LVEF）相關性的研究。但在2型糖尿病患者中，兩者關系仍不清楚。本研究將評估2型糖尿病患者Hcy與LVEF的相關性。 方法 選擇2型糖尿病患者72例，按是否合并冠心病分為兩組，均檢測血Hcy、糖化血紅蛋白、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）等水平。心臟超聲評估LVEF。結果 兩組患者收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白、TC及TG比較均無統計學意義（P>0.05）；糖尿病合并冠心病組Hcy明顯高于單純糖尿病組，差異具有統計學意義（P <0.05）；Hcy是糖尿病合并冠心病組LVEF<55%的危險因素[OR=1.211（95%CI 1.041~1.408）]；糖尿病合并冠心病組患者血Hcy水平與LVEF明顯負相關（r=-0.706，P=0.000）。 結論 2型糖尿病患者血清Hcy與LVEF呈負相關，Hcy是2型糖尿病合并冠心病患者LVEF<55%的危險因素。

[關鍵詞] 同型半胱氨酸；2型糖尿病； 左心室射血分數

[中圖分類號] R587.1[文獻標識碼] A[文章編號] 1673-9701（2014）18-0001-03

Correlation analysis on serum homocysteine and left ventricular ejection fraction in type 2 diabetes mellitus

ZHOU Lili1 ZHAO Shushan2 TAO Ran3 LOU Xiaojia1

1.Department of Endocrinology,Dongyang City Peoples Hospital in Zhejiang Province，Dongyang 322100, China; 2.Department of Rheumatology DongyangCity Peoples Hospital，in Zhejiang Province, Dongyang 322100, China; 3.The Center for Disease Control and Prevention of Jiangsu Province, Nanjing210000, China

[Abstract] Objective A link between homocysteine (Hcy) and left ventricular ejection fraction(LVEF) emerged from recent studies but was yet not explored specifically in type 2 diabetic patients. This study aimed to assess the relationship between LVEF and Hcy in type 2 diabetic patients. Methods A total of 72 type 2 diabetic patients were selected for this study and were divided into two groups(40 examples with coronary heart disease, 32 examples without coronary heart disease) javascript: Serum Hcy，glycosylated hemoglobin，cholesterol(TC) and triglyceride(TG) were analyzed.LVEF was assessed by echocardiography. Results There was no difference in systolic blood pressure, diastolic blood pressure, glycosylated hemoglobin,total cholesterol and triglyceride in two groups of patients(P>0.05)； The serum Hcy was obviously higher in type 2 diabetic patients with coronary heart disease compared to those without (P<0.05)；Factors significantly associated with a LVEF < 55% were serum Hcy OR=1.211(95%CI 1.041~1.408) in type 2 diabetic patients with coronary heart disease.The serum Hcy had significant negatively correlation with LVEF(r=-0.706，P=0.000) in type 2 diabetic patients with coronary heart disease. Conclusion This study highlights an inverse relationship between Hcy and LVEF in type 2 diabetic patients with coronary artery disease.The serum Hcy is a risk factor associated with a LVEF < 55%.

[Key words] Homocysteine；Type 2 diabetes mellitus；Left ventricular ejection fraction

近年來，越來越多的報道顯示，炎性反應在2型糖尿病及其大血管并發癥發生、發展中起著重要作用[1]。有研究發現，同型半胱氨酸(Hcy)血漿水平的升高可引起血管損傷、動脈粥樣硬化及血栓性疾病，是心腦血管疾病的獨立危險因素。因此本研究將通過對2型糖尿病合并冠心病患者血漿Hcy及超聲心動圖的檢測，探討2型糖尿病合并冠心病患者是否存在Hcy代謝異常及其與左室射血分數的相關性。1 資料與方法1.1 一般資料 選擇2012年1～9月溫州醫學院附屬東陽醫院內分泌科住院的2型糖尿病合并冠心病患者40例，其中男22例，女18例，平均年齡（54.3±8.2）歲，平均病程（5.2±0.8）年，符合1999年WHO的2型糖尿病診斷標準，冠心病納入標準依照1979年國際心臟病學會及世界衛生組織臨床命名標準化聯合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》。選取同期住院的單純2型糖尿病排除冠心病患者32例，其中男17例，女15例，平均年齡（53.8±8.0）歲，平均病程（4.7±0.6）年。以上病例均排除惡性腫瘤、肝腎功能損害、甲狀腺疾病、結締組織病、近期感染、外科手術和嚴重創傷等病癥及近期服用葉酸、B族維生素及利尿劑者。兩組患者在性別、年齡及病程方面比較均無統計學差異（P>0.05）。1.2 心臟彩超檢測 所有入選的2型糖尿病患者入院后均進行心臟超聲檢查。采用美國Phillip公司生產的SD-800彩色多普勒超聲儀，探頭頻率2.5MHz，常規檢測患者左室射血分數（LVEF）等項目。1.3 血清學檢測 清晨采空服靜脈血5mL，注入肝素抗凝管內均勻離心后，分離血漿，進行血漿Hcy測定，血漿Hcy檢測采用免疫比濁法。同時檢測其他指標：如甘油三酯（TG）及總膽固醇（TC）等，均使用日立7600-120全自動生化分析儀檢測。糖化血紅蛋白檢測采用高效液相色譜法測定。1.4 觀察指標收集患者臨床資料：性別、年齡、病程、血壓、TC、TG、HbA1c、血漿Hcy及心臟彩超檢測結果。1.5 統計學方法 數據分析采用SPSS13.0統計學軟件，計量資料以（x±s）表示，經方差齊性檢驗后，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義；相關分析采用pearson相關分析；多因素分析采用Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。2 結果2.1 兩組患者血清學指標比較如表1所示，2型糖尿病合并冠心病組Hcy明顯高于單純2型糖尿病組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者HbA1c、TC、TG、收縮壓及舒張壓比較均差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。2.2 2型糖尿病合并冠心病組危險因素的Logistic回歸分析在2型糖尿病合并冠心病組，以是否EF<55%（n=14）為因變量Y（1=是，0=否）；自變量分別為Hcy、性別、年齡、吸煙、飲酒、血壓及血脂等為自變量。統計學計算得出僅僅高Hcy是糖尿病合并冠心病組LVEF<55%的獨立危險因素，OR=1.211，95%可信區間1.041~1.408，P=0.013。見表2。表2 EF<55%危險因素的Logistic回歸分析結果2.3 2型糖尿病合并冠心病組患者血Hcy水平與LVEF相關性分析 將2型糖尿病合并冠心病組患者血Hcy水平與LVEF進行相關性分析，如圖1所示，Pearson相關分析顯示2型糖尿病合并冠心病組患者血Hcy水平與LVEF明顯負相關（r=-0.706，P=0.000）。見封三圖1。3 討論LVEF是指心搏出量占心室舒張末期的百分比，健康成年人的射血分數約為55%～65%。它能更準確地反映左心功能不全，廣泛關注LVEF降低的患者，并給予早期積極干預以有效的治療是重要的。慢性心功能不全的常見風險因素包括高齡、高血壓、糖尿病、肥胖癥和冠心病[2]。2型糖尿病患者慢性心功能不全的患病率是正常人群的2～4倍[3]。因此2型糖尿病患者發現新的慢性心功能不全風險因素將具有重要意義，能幫助我們更好地預防2型糖尿病患者慢性心功能不全的發生。Hcy是一個由甲硫氨酸脫甲基而形成的含硫氨基酸。有研究發現，糖尿病患者存在Hcy代謝異常，其機制不清楚，可能與胰島素缺乏或作用減弱時血清Hcy清除率降低有關[4]，導致血漿Hcy升高，胰島素還可能通過影響其他激素的分泌及調節Hcy代謝中某些關鍵酶的活性使血清Hcy升高[5]。Hcy是正常人群慢性心功能不全的一個新的風險因素，循環Hcy水平與慢性心功能不全的嚴重性或LVEF存在負相關已被證實[6]。而且，Hcy與LVEF之間的負相關性即使在沒有冠心病的患者也存在，提示Hcy對心肌有直接的毒性[7]。本研究證實，2型糖尿病合并冠心病組患者較單純2型糖尿病患者Hcy增高，提示Hcy在2型糖尿病患者冠心病的發病中起到一定的作用。同時我們也發現，Hcy是糖尿病合并冠心病組LVEF<55%的獨立危險因素且Hcy與LVEF呈負相關，證實了Hcy可損傷2型糖尿病患者心肌組織，動物研究顯示，Hcy對心肌組織有毒性作用，可導致心肌梗死和功能紊亂[8]，Hcy可以引起小鼠心肌氧化應激增加[9]，直接造成血管內皮細胞損傷和功能異常，引起血管內皮細胞的衰老、自由基產生增多及血管舒張反應降低[10]。Hcy還可使血管內皮暴露在糖基化終末產物，引起內皮損傷，所以高Hcy血癥加速血管病變的發生和進展[11]，進一步可引起冠心病的發病及心功能不全。對Hcy水平與血管性疾病的關系的研究已取得了較大的進展，有報道無急性心肌梗死病史的患者中，高Hcy血癥是慢性心衰的獨立危險因素。同時，高Hcy血癥與糖尿病血管疾病呈顯著相關，有可能是糖尿病患者血管疾病發生和臨床進展加速的一個重要因素。有研究[12]表明,糖尿病左心舒張功能障礙的患者血清中N-末端腦鈉肽前體水平與血漿Hcy兩者之間存著顯著正相關，因此，Hcy水平升高刺激心臟腦鈉肽分泌而導致左室心功能不全。因此篩查Hcy水平對于2型糖尿病冠心病患者的一級、二級預防可能具有重要意義。輕度增加的Hcy可通過生活方式和飲食調整如停止吸煙、減少食用咖啡及平衡攝入維生素B12和葉酸而改善[13]。另外，考慮到Hcy對心機組織的氧化應激毒性，所以，抗氧化治療可能是高Hcy濃度患者的新方法。筆者認為，在沒有腎臟合并癥且具有正常Hcy濃度的新發2型糖尿病患者，前瞻性研究Hcy對LVEF作用是非常必要的。通過靶向Hcy本身或其相關氧化應激的新的預防及治療途徑在未來臨床將具有重大意義。[參考文獻] [1] Yamamoto Y, Yamamoto H. RAGE-Mediated inflammation, type 2 diabetes and diabetic vascular complication[J].Front Endocrinol (Lausanne),2013,21:105.[2] Kamalutdinov SR, Popov VV, Ivanova TN. Signs of chronic cardiac insufficiency in merchant marine sailors on long voyages[J]. Aviakosm Ekolog Med,2012,46:64-67. [3] Holland C, Cooper Y, Shaw R，et al. Effectiveness and uptake of screening programmes for coronary heart disease and diabetes: A realist review of design components used in interventions[J]. BMJ Open，2013，7（3）:3428. [4] Ebesunun MO,Obajobi EO. Elevated plasma homocysteine in type 2 diabetes mellitus: a risk factor for cardiovascular diseases[J]. Pan Afr Med J,2012,12：48. [5] Huang T, Ren J, Huang J,et al. Association of homocysteine with type 2 diabetes: A meta-analysis implementing Mendelian randomization approach[J]. BMC Genomics,2013, 10（14）:867. [6] El Safoury OS, Ezzat M, Abdelhamid MF,et al. The evaluation of the impact of age, skin tags, metabolic syndrome, body mass index, and smoking on homocysteine, endothelin-1, high-sensitive C-reactive protein, and on the Heart[J]. Indian J Dermatol,2013, 58(4):326. [7] Tekin AS, Sengül CK,laslan B,et al. The value of serum homocysteine in predicting one-year survival in patients with severe systolicheart failure[J]. Turk Kardiyol Dern Ars,2012,40(8):699-705. [8] Zivkovic V,Jakovljevic V,Djordjevic D,et al. The effects of homocysteine-related compounds on cardiac contractility, coronary flow, and oxidative stress markers in isolated rat heart[J]. Mol Cell Biochem,2012,370:59-67. [9] Kolling J, Scherer EB, da Cunha AA,et al. Homocysteine induces oxidative-nitrative stress in heart of rats: prevention by folic acid[J]. Cardiovasc Toxicol,2011, 11(1):67-73. [10] Isiklar OO,Barutcuo lu B,Kabaro lu C,et al. Do cardiac risk factors affect the homocysteine and asymmetric dimethylarginine relationship in patients with coronary artery diseases[J]. Clin Biochem,2012,45:1325-1330. [11] Wang D, Wang H, Luo P,et al. Effects of ghrelin on homocysteine-induced dysfunction and inflammatory response in rat cardiacmicrovascular endothelial cells[J]. Cell Biol Int,2012,36:511-517. [12] Pena-Duque MA, Banos-González MA, Valente-Acosta B,et al. Homocysteine is related to aortic mineralization in patients with ischemic heart disease[J]. J Atheroscler Thromb,2012,19(3):292-7.[13] Armitage JM,Bowman L,Clarke RJ,et al. Study of the effectiveness of additional reductionsin cholesterol and homocysteine (SEARCH) collaborative group, effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs. placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: A randomized trial[J]. JAMA,2010, 303:2486-2494.（收稿日期：2013-11-18）

[摘要] 目的 近年有許多關于同型半胱氨酸（Hcy）與左心室射血分數（LVEF）相關性的研究。但在2型糖尿病患者中，兩者關系仍不清楚。本研究將評估2型糖尿病患者Hcy與LVEF的相關性。 方法 選擇2型糖尿病患者72例，按是否合并冠心病分為兩組，均檢測血Hcy、糖化血紅蛋白、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）等水平。心臟超聲評估LVEF。結果 兩組患者收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白、TC及TG比較均無統計學意義（P>0.05）；糖尿病合并冠心病組Hcy明顯高于單純糖尿病組，差異具有統計學意義（P <0.05）；Hcy是糖尿病合并冠心病組LVEF<55%的危險因素[OR=1.211（95%CI 1.041~1.408）]；糖尿病合并冠心病組患者血Hcy水平與LVEF明顯負相關（r=-0.706，P=0.000）。 結論 2型糖尿病患者血清Hcy與LVEF呈負相關，Hcy是2型糖尿病合并冠心病患者LVEF<55%的危險因素。

[關鍵詞] 同型半胱氨酸；2型糖尿病； 左心室射血分數

[中圖分類號] R587.1[文獻標識碼] A[文章編號] 1673-9701（2014）18-0001-03

Correlation analysis on serum homocysteine and left ventricular ejection fraction in type 2 diabetes mellitus

ZHOU Lili1 ZHAO Shushan2 TAO Ran3 LOU Xiaojia1

1.Department of Endocrinology,Dongyang City Peoples Hospital in Zhejiang Province，Dongyang 322100, China; 2.Department of Rheumatology DongyangCity Peoples Hospital，in Zhejiang Province, Dongyang 322100, China; 3.The Center for Disease Control and Prevention of Jiangsu Province, Nanjing210000, China

[Abstract] Objective A link between homocysteine (Hcy) and left ventricular ejection fraction(LVEF) emerged from recent studies but was yet not explored specifically in type 2 diabetic patients. This study aimed to assess the relationship between LVEF and Hcy in type 2 diabetic patients. Methods A total of 72 type 2 diabetic patients were selected for this study and were divided into two groups(40 examples with coronary heart disease, 32 examples without coronary heart disease) javascript: Serum Hcy，glycosylated hemoglobin，cholesterol(TC) and triglyceride(TG) were analyzed.LVEF was assessed by echocardiography. Results There was no difference in systolic blood pressure, diastolic blood pressure, glycosylated hemoglobin,total cholesterol and triglyceride in two groups of patients(P>0.05)； The serum Hcy was obviously higher in type 2 diabetic patients with coronary heart disease compared to those without (P<0.05)；Factors significantly associated with a LVEF < 55% were serum Hcy OR=1.211(95%CI 1.041~1.408) in type 2 diabetic patients with coronary heart disease.The serum Hcy had significant negatively correlation with LVEF(r=-0.706，P=0.000) in type 2 diabetic patients with coronary heart disease. Conclusion This study highlights an inverse relationship between Hcy and LVEF in type 2 diabetic patients with coronary artery disease.The serum Hcy is a risk factor associated with a LVEF < 55%.

[Key words] Homocysteine；Type 2 diabetes mellitus；Left ventricular ejection fraction

近年來，越來越多的報道顯示，炎性反應在2型糖尿病及其大血管并發癥發生、發展中起著重要作用[1]。有研究發現，同型半胱氨酸(Hcy)血漿水平的升高可引起血管損傷、動脈粥樣硬化及血栓性疾病，是心腦血管疾病的獨立危險因素。因此本研究將通過對2型糖尿病合并冠心病患者血漿Hcy及超聲心動圖的檢測，探討2型糖尿病合并冠心病患者是否存在Hcy代謝異常及其與左室射血分數的相關性。1 資料與方法1.1 一般資料 選擇2012年1～9月溫州醫學院附屬東陽醫院內分泌科住院的2型糖尿病合并冠心病患者40例，其中男22例，女18例，平均年齡（54.3±8.2）歲，平均病程（5.2±0.8）年，符合1999年WHO的2型糖尿病診斷標準，冠心病納入標準依照1979年國際心臟病學會及世界衛生組織臨床命名標準化聯合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》。選取同期住院的單純2型糖尿病排除冠心病患者32例，其中男17例，女15例，平均年齡（53.8±8.0）歲，平均病程（4.7±0.6）年。以上病例均排除惡性腫瘤、肝腎功能損害、甲狀腺疾病、結締組織病、近期感染、外科手術和嚴重創傷等病癥及近期服用葉酸、B族維生素及利尿劑者。兩組患者在性別、年齡及病程方面比較均無統計學差異（P>0.05）。1.2 心臟彩超檢測 所有入選的2型糖尿病患者入院后均進行心臟超聲檢查。采用美國Phillip公司生產的SD-800彩色多普勒超聲儀，探頭頻率2.5MHz，常規檢測患者左室射血分數（LVEF）等項目。1.3 血清學檢測 清晨采空服靜脈血5mL，注入肝素抗凝管內均勻離心后，分離血漿，進行血漿Hcy測定，血漿Hcy檢測采用免疫比濁法。同時檢測其他指標：如甘油三酯（TG）及總膽固醇（TC）等，均使用日立7600-120全自動生化分析儀檢測。糖化血紅蛋白檢測采用高效液相色譜法測定。1.4 觀察指標收集患者臨床資料：性別、年齡、病程、血壓、TC、TG、HbA1c、血漿Hcy及心臟彩超檢測結果。1.5 統計學方法 數據分析采用SPSS13.0統計學軟件，計量資料以（x±s）表示，經方差齊性檢驗后，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義；相關分析采用pearson相關分析；多因素分析采用Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。2 結果2.1 兩組患者血清學指標比較如表1所示，2型糖尿病合并冠心病組Hcy明顯高于單純2型糖尿病組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者HbA1c、TC、TG、收縮壓及舒張壓比較均差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。2.2 2型糖尿病合并冠心病組危險因素的Logistic回歸分析在2型糖尿病合并冠心病組，以是否EF<55%（n=14）為因變量Y（1=是，0=否）；自變量分別為Hcy、性別、年齡、吸煙、飲酒、血壓及血脂等為自變量。統計學計算得出僅僅高Hcy是糖尿病合并冠心病組LVEF<55%的獨立危險因素，OR=1.211，95%可信區間1.041~1.408，P=0.013。見表2。表2 EF<55%危險因素的Logistic回歸分析結果2.3 2型糖尿病合并冠心病組患者血Hcy水平與LVEF相關性分析 將2型糖尿病合并冠心病組患者血Hcy水平與LVEF進行相關性分析，如圖1所示，Pearson相關分析顯示2型糖尿病合并冠心病組患者血Hcy水平與LVEF明顯負相關（r=-0.706，P=0.000）。見封三圖1。3 討論LVEF是指心搏出量占心室舒張末期的百分比，健康成年人的射血分數約為55%～65%。它能更準確地反映左心功能不全，廣泛關注LVEF降低的患者，并給予早期積極干預以有效的治療是重要的。慢性心功能不全的常見風險因素包括高齡、高血壓、糖尿病、肥胖癥和冠心病[2]。2型糖尿病患者慢性心功能不全的患病率是正常人群的2～4倍[3]。因此2型糖尿病患者發現新的慢性心功能不全風險因素將具有重要意義，能幫助我們更好地預防2型糖尿病患者慢性心功能不全的發生。Hcy是一個由甲硫氨酸脫甲基而形成的含硫氨基酸。有研究發現，糖尿病患者存在Hcy代謝異常，其機制不清楚，可能與胰島素缺乏或作用減弱時血清Hcy清除率降低有關[4]，導致血漿Hcy升高，胰島素還可能通過影響其他激素的分泌及調節Hcy代謝中某些關鍵酶的活性使血清Hcy升高[5]。Hcy是正常人群慢性心功能不全的一個新的風險因素，循環Hcy水平與慢性心功能不全的嚴重性或LVEF存在負相關已被證實[6]。而且，Hcy與LVEF之間的負相關性即使在沒有冠心病的患者也存在，提示Hcy對心肌有直接的毒性[7]。本研究證實，2型糖尿病合并冠心病組患者較單純2型糖尿病患者Hcy增高，提示Hcy在2型糖尿病患者冠心病的發病中起到一定的作用。同時我們也發現，Hcy是糖尿病合并冠心病組LVEF<55%的獨立危險因素且Hcy與LVEF呈負相關，證實了Hcy可損傷2型糖尿病患者心肌組織，動物研究顯示，Hcy對心肌組織有毒性作用，可導致心肌梗死和功能紊亂[8]，Hcy可以引起小鼠心肌氧化應激增加[9]，直接造成血管內皮細胞損傷和功能異常，引起血管內皮細胞的衰老、自由基產生增多及血管舒張反應降低[10]。Hcy還可使血管內皮暴露在糖基化終末產物，引起內皮損傷，所以高Hcy血癥加速血管病變的發生和進展[11]，進一步可引起冠心病的發病及心功能不全。對Hcy水平與血管性疾病的關系的研究已取得了較大的進展，有報道無急性心肌梗死病史的患者中，高Hcy血癥是慢性心衰的獨立危險因素。同時，高Hcy血癥與糖尿病血管疾病呈顯著相關，有可能是糖尿病患者血管疾病發生和臨床進展加速的一個重要因素。有研究[12]表明,糖尿病左心舒張功能障礙的患者血清中N-末端腦鈉肽前體水平與血漿Hcy兩者之間存著顯著正相關，因此，Hcy水平升高刺激心臟腦鈉肽分泌而導致左室心功能不全。因此篩查Hcy水平對于2型糖尿病冠心病患者的一級、二級預防可能具有重要意義。輕度增加的Hcy可通過生活方式和飲食調整如停止吸煙、減少食用咖啡及平衡攝入維生素B12和葉酸而改善[13]。另外，考慮到Hcy對心機組織的氧化應激毒性，所以，抗氧化治療可能是高Hcy濃度患者的新方法。筆者認為，在沒有腎臟合并癥且具有正常Hcy濃度的新發2型糖尿病患者，前瞻性研究Hcy對LVEF作用是非常必要的。通過靶向Hcy本身或其相關氧化應激的新的預防及治療途徑在未來臨床將具有重大意義。[參考文獻] [1] Yamamoto Y, Yamamoto H. RAGE-Mediated inflammation, type 2 diabetes and diabetic vascular complication[J].Front Endocrinol (Lausanne),2013,21:105.[2] Kamalutdinov SR, Popov VV, Ivanova TN. Signs of chronic cardiac insufficiency in merchant marine sailors on long voyages[J]. Aviakosm Ekolog Med,2012,46:64-67. [3] Holland C, Cooper Y, Shaw R，et al. Effectiveness and uptake of screening programmes for coronary heart disease and diabetes: A realist review of design components used in interventions[J]. BMJ Open，2013，7（3）:3428. [4] Ebesunun MO,Obajobi EO. Elevated plasma homocysteine in type 2 diabetes mellitus: a risk factor for cardiovascular diseases[J]. Pan Afr Med J,2012,12：48. [5] Huang T, Ren J, Huang J,et al. Association of homocysteine with type 2 diabetes: A meta-analysis implementing Mendelian randomization approach[J]. BMC Genomics,2013, 10（14）:867. [6] El Safoury OS, Ezzat M, Abdelhamid MF,et al. The evaluation of the impact of age, skin tags, metabolic syndrome, body mass index, and smoking on homocysteine, endothelin-1, high-sensitive C-reactive protein, and on the Heart[J]. Indian J Dermatol,2013, 58(4):326. [7] Tekin AS, Sengül CK,laslan B,et al. The value of serum homocysteine in predicting one-year survival in patients with severe systolicheart failure[J]. Turk Kardiyol Dern Ars,2012,40(8):699-705. [8] Zivkovic V,Jakovljevic V,Djordjevic D,et al. The effects of homocysteine-related compounds on cardiac contractility, coronary flow, and oxidative stress markers in isolated rat heart[J]. Mol Cell Biochem,2012,370:59-67. [9] Kolling J, Scherer EB, da Cunha AA,et al. Homocysteine induces oxidative-nitrative stress in heart of rats: prevention by folic acid[J]. Cardiovasc Toxicol,2011, 11(1):67-73. [10] Isiklar OO,Barutcuo lu B,Kabaro lu C,et al. Do cardiac risk factors affect the homocysteine and asymmetric dimethylarginine relationship in patients with coronary artery diseases[J]. Clin Biochem,2012,45:1325-1330. [11] Wang D, Wang H, Luo P,et al. Effects of ghrelin on homocysteine-induced dysfunction and inflammatory response in rat cardiacmicrovascular endothelial cells[J]. Cell Biol Int,2012,36:511-517. [12] Pena-Duque MA, Banos-González MA, Valente-Acosta B,et al. Homocysteine is related to aortic mineralization in patients with ischemic heart disease[J]. J Atheroscler Thromb,2012,19(3):292-7.[13] Armitage JM,Bowman L,Clarke RJ,et al. Study of the effectiveness of additional reductionsin cholesterol and homocysteine (SEARCH) collaborative group, effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs. placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: A randomized trial[J]. JAMA,2010, 303:2486-2494.（收稿日期：2013-11-18）