卡比多巴的合成工藝優選

閔煒+王海萍+潘觀根

[摘要] 目的 優選卡比多巴合成過程中脫甲基反應的工藝條件，確定最佳的生產工藝。 方法 以甲基多巴為原料經甲基化、酰胺化，再經降解、脫甲基得到卡比多巴。在最后一步脫甲基反應中，采用四因素三水平的正交設計試驗，以卡比多巴收得率為評價指標，優選其工藝條件。 結果 確定的脫甲基最優工藝條件是加入10倍量的濃鹽酸，反應時間為3.5 h。結論 優選出的工藝條件操作簡單、經濟合理、便于控制，為工業化生產提供了實驗依據。

[關鍵詞] 卡比多巴；合成工藝；正交設計

[中圖分類號] R971+.5[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2014）18-0058-02

Optimization of technological conditions for synthesis of carbidopa

MIN Wei1 WANG Haiping2 PAN Guangen2

1.Department of Pharmacy，Yuhang Hospital Affiliated Hangzhou Normal University School of Medicine，Hangzhou 311100，China； 2.Hangzhou Tiancheng Pharmaceutical Co.，Ltd，Hangzhou 311231，China

[Abstract] Objective Optimization the demethylation reaction conditions in the process of synthesizing carbidopa， to determine the optimal production process. Methods With methyldopa as raw material， by methylation，amidation，followed degradation，demethylation，and then to obtain carbidopa. In the last step of demethylation reaction，with carbidopa yield as the evaluation index，using four factors and three levels orthogonal design，to optimize the process conditions. Results The optimal process conditions for demethylation that is to add 10-fold amount of 36%（g/mL） hydrochloric acid， and the reaction is remained for 3.5 hours. Conclusion The optimum process is simple，economical，reasonable and convenient for controlling. This study provide experimental basis for industrial production.

[Key words] Carbidopa；Synthesis process；Orthogonal design

卡比多巴（Caibidopa），化學名為（S）-α-甲基-α-肼基-3，4-二羥基苯丙酸一水合物，在臨床上作為抗震顫麻痹藥，其與左旋多巴制成的復方控釋制劑是治療帕金森病的新一代藥物[1-4]。

卡比多巴的合成方法可以1-（4-羥-3-甲氧基苯）-2丙酮或3-甲基氧基-4-羥基苯甲醛為起始原料，經過不同的反應制得[5]。近年來，有文獻報道可分別以左旋多巴（L-dopa）、甲基多巴（Methyldopa）及L-α-（3，4-二甲氧芐基）-α-氨基丙腈等為起始原料合成卡比多巴[6-9]。綜合了文獻報道的合成方法，本文采用以左旋甲基多巴為起始原料， 經甲基化、酰胺化，得到L-α-（3，4-二甲氧基）芐基-α-脲基丙酸（HA），在次氯酸鈉、氫氧化鈉水溶液中，經霍夫曼（Hoffrnann）降解得到L-α-（3，4-二甲氧基）芐基-α-肼基丙酸 （ZA，以下簡稱肼丙酸），再經脫甲基得到卡比多巴。在肼丙酸脫甲基過程中我們采用鹽酸取代傳統的氫溴酸作為反應試劑，并采用四因素三水平的正交試驗設計，以卡比多巴粗品的收得率為評價指標，在實驗室研究基礎上，對肼丙酸脫甲基過程中的反應條件進行考察，進行放大中試工藝優化。以確定最佳合成工藝。經優化后的合成工藝其生產成本大為減低（約為氫溴酸法價格的1/2），三廢排放量也相對較少，處理措施也比較簡單（只須加入NaOH中和即可）。合成路線如圖1所示。

圖1 合成線路

1 材料與儀器

肼丙酸來自杭州天誠藥業有限公司（以自制的甲基多巴為起始原料，經甲基化、酰胺化，再經霍夫曼降解得到，為同一批醫藥中間體）；36%（g/mL）濃鹽酸為化工級，來自杭州盛利化工有限公司；30%（g/g）氫氧化鈉溶液為化工級，來自杭州綠葉化工有限公司；95%乙醇為藥用級，來自浙江省食品工業總公司酒精供應站；LC-10AD型高效液相色譜儀， SPD-10A型檢測器，日本島津公司生產； RD200型十萬分之一電子天平，德國賽多利斯公司生產；卡比多巴對照品，歐盟進口，符合EP標準的對照品要求；高效液相色譜用的相關試劑為色譜級，其他分析用試劑均為AR級。

2 方法及結果

2.1 實驗方法

在20 L搪玻璃反應釜中，加入1 000 g肼丙酸及濃鹽酸（按表1規定的濃度和用量），攪拌使溶， 在氮氣保護下，升溫至120℃保溫反應（反應時間見表1規定）；減壓蒸餾回收鹽酸；殘留物加入約5 000 mL熱純化水，攪拌溶清后，冷卻至40℃以下，用30%氫氧化鈉溶液調pH=6.0，冷卻，結晶，離心，并用95%乙醇洗滌，得到卡比多巴粗品。

2.2 實驗設計

選擇鹽酸濃度、鹽酸用量、反應時間作為考察因素， 并設計了1個空白列作為誤差項，每個因素3個水平， 采用L9（34）正交表安排試驗，記錄卡比多巴粗品重量并測定其含量。所選因素水平見表1。

表1 因素水平

2.3 含量測定

按中國藥典2010年版二部附錄ⅤD高效液相色譜法測定[10]，定量方法為峰面積外標法。色譜條件及系統適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.05 mol/L磷酸二氫鈉溶液（用磷酸調節pH值至2.7）-乙醇（95：5）為流動相，檢測波長為280 nm。理論板數按卡比多巴峰面積計算不低于5000。

對照品溶液的制備：取置60℃鼓風烘箱中干燥約4 h的卡比多巴對照品約0.05 g，精密稱定， 用流動相溶液溶解并定容至100 mL，配得含卡比多巴對照品濃度為0.5 mg/mL的溶液，可適當加熱和超聲波溶解，如有必要，可加少量0.1 mol/L鹽酸溶液溶解。

供試品溶液的制備：取供試品約0.10 g，精密稱定，用流動相溶液溶解并定容至100 mL。

測定方法：精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10 μL，注入液相色譜儀，測定， 運行時間為主峰時間的2~4倍。

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2.4 實驗結果

對表2進行數據處理， 以粗品收得率（重量與含量的乘積）為評價指標， 經極差分析表明各因素的影響次序為A>C>B； 因素A（鹽酸濃度）對收得率影響最大，因素B（鹽酸用量）對收得率影響最小，直觀判斷最佳的工藝條件組合為A1B3C1。進一步對試驗數據進行方差分析，可以看出因素A對合成收得率有非常顯著的影響（P<0.01），因素B和因素C對試驗結果無顯著性影響（P>0.05）。方差分析結果見表3。

表2 正交實驗設計

表3 方差分析

注：F 0.05（2，2） =19；F 0.01（2，2）=99

根據本次實驗結果，再從極差分析，R（C1-C2）=1.89遠遠小于R（C2-C3）=9.61，綜合考慮生產效率因素，我們采用A1B3C2合成工藝條件進行生產，即加入10倍量的36%濃鹽酸，反應時間為3.5 h。按照該條件重復試驗5次，得到的卡比多巴粗品再經重結晶、脫色、真空干燥后得到最終成品，其各項指標均符合藥典規定，實驗條件的重現性較好，成品得率也符合預期。重復試驗的結果見表4。

表4 重復試驗結果

3討論

目前，卡比多巴原料藥的最大供應商是美國默克公司，這家超級跨國藥業公司占據著市場的統治地位，但其詳細生產工藝未見公開報道。近年來國內的多家生產廠商憑借技術創新，解決了多項技術難題，初步掌握了關鍵工藝，越來越體現出市場競爭優勢，生產的產品不僅可供應國內的需求，而且還出口歐盟等國。我們從2006年開始，利用自產的甲基多巴為起始原料，經過兩年多的時間，制定了一條適合規模化生產的卡比多巴合成路線，并進行了產業化改造，產品投產后生產穩定、質量可靠。多年來，雖然整個合成過程中的工藝條件在不斷探索和改進，但脫甲基的工藝條件一直按照本文的優選結果沿用至今。隨著合成工藝的進一步改進，生產成本可以隨之降低、成品的收率也能繼續提高，優質低價的國產卡比多巴原料藥一定會更受市場青睞。

[參考文獻]

[1]李云霞.卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森合并睡眠障礙[J].中國實用神經疾病雜志，2013，16（16）：89.

[2]耿全現.卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙的療效[J].中國實用神經疾病雜志，2013，16（7）：69-70.

[3]吉聰莉.卡比多巴、左旋多巴控釋片治療帕金森合并睡眠障礙患者的療效觀察[J].中國實用醫藥，2013，8（15）：135-136.

[4]李磊.卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙患者的療效觀察[J].現代預防醫學，2012，39（10）：2626-2627.

[5]朱寶泉，李安良，楊光中，等.新編藥物合成手冊：上卷[M].北京：化學工業出版社，2003：189-192.

[6]崔建國，馮瑞，李若華，等.從天然左旋多巴合成卡比多巴[J].精細化工，2007，24（4）：387-391.

[7]楊智勇. 卡比多巴合成工藝的研究[J].化學工程與裝備，2007，（3）：27-31.

[8]鐘為慧，江靈波，陳霄，等.卡比多巴的合成[J].中國醫藥工業雜志，2008，39（10）：730-732.

[9]賈日紅，卡比多巴的合成工藝研究[D]. 青島科技大學，2012.

[10]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[M].北京：中國醫藥科技出版社，2010，1：附錄29-附錄31.

（收稿日期：2013-10-29）

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2.4 實驗結果

對表2進行數據處理， 以粗品收得率（重量與含量的乘積）為評價指標， 經極差分析表明各因素的影響次序為A>C>B； 因素A（鹽酸濃度）對收得率影響最大，因素B（鹽酸用量）對收得率影響最小，直觀判斷最佳的工藝條件組合為A1B3C1。進一步對試驗數據進行方差分析，可以看出因素A對合成收得率有非常顯著的影響（P<0.01），因素B和因素C對試驗結果無顯著性影響（P>0.05）。方差分析結果見表3。

表2 正交實驗設計

表3 方差分析

注：F 0.05（2，2） =19；F 0.01（2，2）=99

根據本次實驗結果，再從極差分析，R（C1-C2）=1.89遠遠小于R（C2-C3）=9.61，綜合考慮生產效率因素，我們采用A1B3C2合成工藝條件進行生產，即加入10倍量的36%濃鹽酸，反應時間為3.5 h。按照該條件重復試驗5次，得到的卡比多巴粗品再經重結晶、脫色、真空干燥后得到最終成品，其各項指標均符合藥典規定，實驗條件的重現性較好，成品得率也符合預期。重復試驗的結果見表4。

表4 重復試驗結果

3討論

目前，卡比多巴原料藥的最大供應商是美國默克公司，這家超級跨國藥業公司占據著市場的統治地位，但其詳細生產工藝未見公開報道。近年來國內的多家生產廠商憑借技術創新，解決了多項技術難題，初步掌握了關鍵工藝，越來越體現出市場競爭優勢，生產的產品不僅可供應國內的需求，而且還出口歐盟等國。我們從2006年開始，利用自產的甲基多巴為起始原料，經過兩年多的時間，制定了一條適合規模化生產的卡比多巴合成路線，并進行了產業化改造，產品投產后生產穩定、質量可靠。多年來，雖然整個合成過程中的工藝條件在不斷探索和改進，但脫甲基的工藝條件一直按照本文的優選結果沿用至今。隨著合成工藝的進一步改進，生產成本可以隨之降低、成品的收率也能繼續提高，優質低價的國產卡比多巴原料藥一定會更受市場青睞。

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[8]鐘為慧，江靈波，陳霄，等.卡比多巴的合成[J].中國醫藥工業雜志，2008，39（10）：730-732.

[9]賈日紅，卡比多巴的合成工藝研究[D]. 青島科技大學，2012.

[10]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[M].北京：中國醫藥科技出版社，2010，1：附錄29-附錄31.

（收稿日期：2013-10-29）

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2.4 實驗結果

對表2進行數據處理， 以粗品收得率（重量與含量的乘積）為評價指標， 經極差分析表明各因素的影響次序為A>C>B； 因素A（鹽酸濃度）對收得率影響最大，因素B（鹽酸用量）對收得率影響最小，直觀判斷最佳的工藝條件組合為A1B3C1。進一步對試驗數據進行方差分析，可以看出因素A對合成收得率有非常顯著的影響（P<0.01），因素B和因素C對試驗結果無顯著性影響（P>0.05）。方差分析結果見表3。

表2 正交實驗設計

表3 方差分析

注：F 0.05（2，2） =19；F 0.01（2，2）=99

根據本次實驗結果，再從極差分析，R（C1-C2）=1.89遠遠小于R（C2-C3）=9.61，綜合考慮生產效率因素，我們采用A1B3C2合成工藝條件進行生產，即加入10倍量的36%濃鹽酸，反應時間為3.5 h。按照該條件重復試驗5次，得到的卡比多巴粗品再經重結晶、脫色、真空干燥后得到最終成品，其各項指標均符合藥典規定，實驗條件的重現性較好，成品得率也符合預期。重復試驗的結果見表4。

表4 重復試驗結果

3討論

目前，卡比多巴原料藥的最大供應商是美國默克公司，這家超級跨國藥業公司占據著市場的統治地位，但其詳細生產工藝未見公開報道。近年來國內的多家生產廠商憑借技術創新，解決了多項技術難題，初步掌握了關鍵工藝，越來越體現出市場競爭優勢，生產的產品不僅可供應國內的需求，而且還出口歐盟等國。我們從2006年開始，利用自產的甲基多巴為起始原料，經過兩年多的時間，制定了一條適合規模化生產的卡比多巴合成路線，并進行了產業化改造，產品投產后生產穩定、質量可靠。多年來，雖然整個合成過程中的工藝條件在不斷探索和改進，但脫甲基的工藝條件一直按照本文的優選結果沿用至今。隨著合成工藝的進一步改進，生產成本可以隨之降低、成品的收率也能繼續提高，優質低價的國產卡比多巴原料藥一定會更受市場青睞。

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[4]李磊.卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙患者的療效觀察[J].現代預防醫學，2012，39（10）：2626-2627.

[5]朱寶泉，李安良，楊光中，等.新編藥物合成手冊：上卷[M].北京：化學工業出版社，2003：189-192.

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[8]鐘為慧，江靈波，陳霄，等.卡比多巴的合成[J].中國醫藥工業雜志，2008，39（10）：730-732.

[9]賈日紅，卡比多巴的合成工藝研究[D]. 青島科技大學，2012.

[10]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[M].北京：中國醫藥科技出版社，2010，1：附錄29-附錄31.

（收稿日期：2013-10-29）

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