地特胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者的療效

王淑平 趙秀云

(吉林油田總醫(yī)院內分泌科，吉林 松原 138000)

控制高血糖是2型糖尿病(T2DM)治療的基礎， 2003、2004、2006年我國大中城市門診的調查表明僅有1/4的糖尿病(DM)患者糖化血紅蛋白(HbA1c)達標(<6.5%)。本研究通過應用地特胰島素(Det)聯(lián)合阿卡波糖對比格列美脲聯(lián)合阿卡波糖治療血糖控制不佳的 HbA1c>9%的T2DM，旨在探討地特胰島素作為基礎胰島素治療T2DM的安全性、有效性及患者更好的依從性。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2013年2至6月我院門診就診的T2DM患者36例， 符合 1999年糖尿病診斷標準,HbA1c>9%，包括新診斷的病程<3個月，及未進行系統(tǒng)的飲食運動治療，用藥不規(guī)范的病人(包括應用保健品、不祥中藥、自行注射預混胰島素等),排除DM急慢性并發(fā)癥、嚴重的臟器損害、感染應激狀況及使用拮抗胰島素的藥物。 隨機將患者分為Det治療組和格列美脲對照組，每組18例，均同時服用阿卡波糖500 mg/d。

1.2研究方法 所有患者均在門診治療，接受飲食、運動指導，停用原治療方案。隨機分組后接受12 w的觀察研究。治療組每晚20時皮下注射Det 1次，起始劑量每日0.4 U/kg體重。對照組1次/d早餐前服用格列美脲，起始劑量2 mg/d。利用便攜式血糖儀(拜耳公司)監(jiān)測末梢血糖，于治療的0、4、8、12 w的某一天檢測每天6個時點的血糖(空腹、三餐后、睡前、3點)，有不良反應及不良事件(如運動量過多、低血糖等)發(fā)生及時檢測。并進行門診或電話隨訪患者。以空腹血糖(FBG)<7.0 mmol/L為控制標準，餐后2 h血糖(2 h BG)<10.0 mmol/L(新診斷者或年齡<40歲者2 h BG<8.0 mmol/L)。Det按“303模式”進行劑量調整〔2〕，格列美脲每2 w調整劑量1次，1 mg/次。若出現(xiàn)頭暈、心慌、手抖、出汗等低血糖癥狀或血糖<3.9 mmol/L時減少Det 3 U或減少格列美脲1 mg。于治療0、12 w在門診檢測HbA1c(高壓液相色譜法)、FBG、早餐2 h BG。36例均完成了12 w的觀察。治療前兩組基線人口學資料具有良好的可比性。兩組基線FBG、2 h BG 、HbA1c比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.5)。見表1。

表1 Det治療12 w后FBG、2 h BG及HbA1c下降比較

2 結 果

2.1低血糖發(fā)生率不良事件 以指尖血糖≤3.9 mmol/L為低血糖診斷標準。FBG在治療組發(fā)生率為11.6%(2/18例)，對照組為16.6%(3/18例)，兩組低血糖發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組均未發(fā)生嚴重低血糖。兩組患者中有11例服用阿卡波后出現(xiàn)腹脹、排氣增多等不良反應，其中2例癥狀較中，繼續(xù)服用1 w左右腹脹減輕，可耐受，未退出。

2.2兩組治療前后的比較 以患者12 w治療結束時門診訪視前連續(xù)3 d FBG<7.0 mmol/L為血糖達標，治療組達標率為83.3%(15/18例)，對照組為55.5%(10/18例)，兩組達標率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。 12 w治療結束時兩組藥物用量分別為Det(19.55±8.8)U，格列美脲(2.64±1.0)mg。治療結束時，治療組體重有下降趨勢,對照組體重略有增加。12 w治療結束時，兩組的HbA1c、FBG、2 h BG均有下降(均P<0.01)。

3 討 論

慢性高血糖是T2DM最顯著的表現(xiàn)，持續(xù)的高血糖及血糖的過度波動是造成胰島細胞功能進行性下降、胰島素抵抗(IR)加重、DM相關血管病變的主要因素。良好的血糖控制能緩解高糖毒性，延緩胰島β細胞的功能下降和急慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。降血糖方案的選擇在兼顧改善胰島β細胞功能和IR的同時，還需考慮患者治療的依從性與低血糖的發(fā)生情況。

Det是一種新型的長效胰島素類似物，具有在中性環(huán)境下以溶液形式存在、皮下注射后自我聚合能力增強、與皮下組織白蛋白可逆性結合〔1〕的特點，皮下吸收緩慢均勻，顯著降低了注射后個體內的變異性。利用葡萄糖鉗夾技術的研究顯示：血液循環(huán)中，98%的Det與血漿白蛋白可逆性結合，從而延緩了胰島素分子從血液循環(huán)向外周組織的擴散和分布〔1，2〕，以上特點有助于血藥濃度平穩(wěn)，趨于無峰，滿足了基礎胰島素的要求，也使得患者在治療過程中發(fā)生低血糖的風險相對較小。阿卡波糖是一種糖苷酶抑制劑，通過競爭小腸上皮細胞的糖苷酶受體，減慢了葡萄糖在倡導的吸收，尤其適合一淀粉類食物為主的中國DM患者。另外，阿卡波糖還可通過促進胰高血糖素多肽-1(GLP-1)及膽囊收縮素(CCK)的釋放〔2〕，抑制食欲，并間接激活 GLP-1調控糖代謝通路。

本研究結果顯示，Det聯(lián)合阿卡波糖治療在短期內有效地降低了HbA1c>9.0%T2DM患者的空腹及餐后血糖，HbA1c控制達標，治療效果確切。與傳統(tǒng)的口服磺脲類藥物聯(lián)和阿卡波糖治療比較，Det能更好地降低患者的FBG、PBG及低血糖發(fā)生率無明顯增加，提示Det作為基礎胰島素在血糖較高的T2DM患者的治療中有良好的有效性和安全性。本研究觀察到，地特胰島素在減少低血糖發(fā)生和體重增加方面優(yōu)于格列美脲組，其原因考慮為，研究中加強了患者飲食控制教育、增加有氧運動等因素外，可能還與聯(lián)用阿卡波糖治療及Det獨特的減少體重增加的特性有關。兩組在HbA1c下降程度相同的情況下對比，治療組空腹及餐后血糖改善更為明顯，可能與兩者之間患者自我管理能力及與醫(yī)生的溝通頻率不同有一定關系。地特胰島素治療組的患者采用的是有創(chuàng)(皮下注射)治療方式，患者更能主動地控制飲食，監(jiān)測血糖，并與醫(yī)生及時溝通，通過醫(yī)生細致的調整，使血糖得到良好的控制，并且不增加低血糖的發(fā)生，增加T2DM患者自我管理血糖的信心。多項分析顯示〔3〕，Det能在有效控制血糖的同時，顯著減少DM患者的體重增加。原因如下：Det的藥動學曲線更加平緩，作用更加持久，減少了血糖波動，降低了低血糖風險，因此減少了防御性進食引起的體重增加；Det與白蛋白結合后不易通過毛細血管內皮屏障，但在肝臟能夠與肝細胞充分接觸，有效減少肝糖輸出；另外，Det的脂肪酸側鏈可進入腦脊液，通過調控食欲中樞，減少熱量的攝入，達到減輕體重的效果。這也是優(yōu)于其他胰島素及胰島素類似物的特點。研究中還觀察到，患者血糖好轉穩(wěn)定1 w左右，增加的胰島素素劑量需逐漸減少，最終穩(wěn)定在(16.6±7.4)U，考慮為高血糖狀態(tài)解除后，組織對胰島素的敏感性增強，胰島B細胞功能也得到了改善。

綜上，Det聯(lián)合阿卡波糖治療為血糖控制不佳的T2DM患者提供了一種簡便、有效、安全的門診治療方案。但DM是一種以糖代謝紊亂為血管病變綜合征，治療根據(jù)年齡、病程、胰島功能、并發(fā)癥及并發(fā)疾病、臟器功能，自我管理能力、職業(yè)、社會活動、經濟狀況等綜合評估制定，而且血糖需符合個體化控制目標，方能達到平穩(wěn)調控血糖，延緩并發(fā)癥的發(fā)生和進展，保持良好的生活質量。

4 參考文獻

1Nelson SE. Detemir as a once-daily basal insulin in type 2 diabtes〔J〕.Clin Pharmacol,2011；3:27-37.

2Heise T,Pieber TR.Towards peakless,reproducible and long-acting insulins.An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies〔J〕.Diabetes Obes Metab,2007;9(5):648-59.

3沈 潔.地特胰島素減少體重增加的可能機制與臨床應用〔J〕.中國糖尿病雜志,2010;18(3):238-40.