放療聯合尼妥珠單抗治療晚期復發直腸癌的療效

倪鳳明 姜 新 馬利新 黃 祥 侯 威 陳 祥 曲雅勤

(吉林大學第一醫院放療科，吉林 長春 130021)

直腸癌治療主要包括手術、放療和化療，隨著全系膜切除技術的提高、放療的適時參與及放化同步治療的臨床應用使得直腸癌患者的生存期顯著提高，并且使直腸癌局部復發率降低至4%～40%〔1～3〕。但晚期無法手術切除及局部復發仍是造成患者死亡的主要原因之一。多項研究結果顯示，化療聯合靶向藥物治療晚期復發直腸癌的緩解率、中位生存時間及無進展生存期明顯提高〔4〕。但放療聯合靶向藥物治療晚期復發直腸癌的報道較少。本文旨在探討放療聯合尼妥珠單抗治療中老年局部晚期復發直腸癌的療效及毒副反應。

1 材料與方法

1.1對象 收集2009年10月至2012年12月吉林大學第一醫院放療科治療的局部晚期復發直腸癌患者48例，均經病理證實為腺癌，年齡40～84歲，中位年齡59.5歲，卡氏評分>60分；男28例，女20例，其中15例因局部晚期失去手術機會，33例接受過根治性切除術；患者主要癥狀包括會陰部或骶尾部疼痛、里急后重感、便中帶血及梗阻，經直腸指診、內鏡、影像學檢查及活檢病理明確復發位于吻合口及(或)吻合口周圍13例、會陰部3例、盆腔17例；復發距離手術時間3～72個月，中位復發時間14個月。將上述患者分為兩組：觀察組為免疫組化證實EGFR表達陽性并且接受放療聯合尼妥珠單抗治療的23例患者，男13例，女10例，<60歲12例，≥60歲11例，Ⅳ期患者13例；對照組為接受放化療的25例患者，男15例，女10例，<60歲12例，≥60歲13例，Ⅳ期患者6例。兩組性別、年齡比較無顯著差異(P<0.05)。

1.2治療方案 觀察組與對照組患者均接受放射治療。放療定位前應用20%復方泛影葡胺20 ml及1 000 ml水作腸道準備，以清晰顯示腸道并保持膀胱充盈；定位時患者仰臥于體膜固定裝置上，平靜呼吸下采用西門子大孔徑CT行增強掃描，層厚0.5 cm，將圖像傳輸至Varian治療計劃系統，結合盆腔MRI勾畫腫瘤區(GTV)，臨床靶區(CTV) 包括直腸周圍系膜區、骶前區、骶3上緣以上的髂外血管和部分髂總血管、全部髂內血管周圍淋巴引流區，計劃靶區(PTV)為CTV分別向頭腳、左右和腹背方向外放10、5、8 mm，同時勾畫危及器官主要包括膀胱、雙側股骨頭及照射范圍內的小腸，PTV處方劑量：Dt 40～46 Gy/20～23 F后行二次定位，依據腫瘤消退情況縮野至GTV，局部推量Dt 10～16 Gy/5～8 F，通過劑量體積直方圖(DVH)和等劑量曲線綜合評價確定治療計劃。觀察組患者于放療第1周開始同步尼妥珠單抗治療，劑量為400 mg/次，1次/w，連續行6個周期尼妥珠單抗治療。對照組患者于放療第1天開始同步卡培他濱化療，劑量為1 650 mg·m-2·d-1，分2次口服，連續口服14 d后間歇7 d，3 w重復，放療期間同步2個周期卡培他濱化療。

1.3療效評價 (1)瘤體變化：根據RECIST1.1標準，在治療前、放療40 Gy及治療結束后1個月經肛門指診、腸鏡、盆腔 CT及MRI檢查，進行近期療效評價，分為完全緩解(CR，所有目標病灶完全消失)、部分緩解(PR，目標病灶的長徑總和縮小達到30%或以上)、穩定(SD，變化介于PR和PD之間) 和疾病進展(PD，所有目標病灶的長徑總和增加至少20%或出現新的病灶)，CR+PR為有效。(2)癥狀緩解：治療結束時根據患者主觀描述對里急后重、便血、疼痛、腸梗阻等癥狀進行評價。(3)毒副反應：根據WHO毒性反應標準評價不良反應，治療期間每周復查血常規、尿常規及便常規，每個月復查肝腎功能，3～6個月復查腫瘤標志物(CEA、CA19-9)。

1.4統計學方法 生存期從患者接受治療開始計算，所有數據用SPSS19.0軟件處理，采用Kaplan-Meier進行生存率分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

通過電話方式隨訪，隨訪時間5～45個月，中位隨訪時間27個月，失訪2例(觀察組與對照組各1例)。

2.1近期療效的比較 放療結束后1個月復查，觀察組和對照組的療效無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組近期療效比較〔n(%)〕

2.2近期毒副反應比較 兩組血液學毒性主要表現為骨髓抑制所致的白細胞和(或)血小板下降，主要為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，Ⅲ度骨髓抑制較少(觀察組1例、對照組2例)。胃腸道毒性主要表現為腹瀉，兩組均為Ⅰ～Ⅱ度腹瀉，經對癥治療后兩組患者均可耐受。兩組各有不同比例患者出現放射性皮炎，均表現為Ⅰ～Ⅱ度。兩組均未出現Ⅳ度毒副反應。見表2。

2.3生存率的比較 由于部分患者隨訪時間尚不足1年，故觀察組和對照組的1年生存率需繼續隨訪后統計獲得。本文未做進一步分析。

表2 兩組近期素毒副反應比較〔n(%)〕

3 討 論

對于復發或者轉移性晚期直腸癌患者，國內有學者報道再次手術成功率低于30%，且術后療效不理想〔5〕。未經治療的患者生存期一般僅為3.5～13.0個月，且生活質量差〔6〕。對于無法再次手術或拒絕手術治療的患者，同步放化療是一種重要的治療方法。而且有研究者證實，放療同步卡培他濱療效確切，局控率高，療效明顯優于單純化療〔7〕。但其毒副反應較明顯，對于中老年患者耐受性不理想。

本研究中應用的尼妥珠單抗是以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的單抗藥物，是我國第一個被用于治療惡性腫瘤的人源化單克隆抗體藥物。EGFR共有3個結構域，胞外域與表皮生長因子(EGF)和TGF-A結合，通過自身的二聚化和磷酸化，TPK系統通過其級聯反應，引起腫瘤細胞增殖、細胞永生化、血管生成和轉移。尼妥珠單抗作用于EGFR，通過和EGFR的胞外結構域競爭性結合，阻斷EGF和TGF-A與EG-FR的結合，從而阻斷了PTK系統的激活而發揮抗腫瘤作用〔8〕。EGFR在多數惡性腫瘤中過度表達，如肺癌、大腸癌和頭頸部鱗癌等。體內、體外研究證實激活EGFR通路促進放療抵抗〔9，10〕。EGFR抑制劑可以減弱腫瘤由此產生的放療抵抗，因此EGFR抑制劑被認為是與放療聯合的理想藥物。本研究中，放療聯合尼妥珠單抗治療EGFR表達陽性的晚期復發直腸癌獲得了與放療聯合卡培他濱相似的結果，但在不良反應方面略有優勢，作用于中老年患者耐受性更好。Chung等〔11〕曾較早報道20例局部晚期或復發直腸癌患者接受EGFR抑制劑聯合放化療后，17例獲得手術機會，pCR率為12%。Hofheinz等〔12〕報道20例局部晚期或淋巴結陽性直腸癌患者接受EGFR抑制劑聯合放化療后行手術，其pCR率達25%。且有研究指出，60%～80%大腸癌細胞表達EGFR，而EGFR與生存期負相關〔13〕。本研究觀察組患者接受放療聯合尼妥珠單抗的有效率較對照組略低，考慮其原因為：靶向治療藥物并不是細胞毒藥物，放療聯合尼妥珠單抗可能并不會在短期內使腫瘤進一步縮小，它的優勢可能體現在遠期穩定的腫瘤退縮；觀察組內Ⅳ期直腸癌患者比例大，在病例選擇中存在偏倚，可能影響觀察組的有效率；同時，入組病例數較少，需在今后的臨床工作中繼續收集病例以便更全面的統計分析。

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