替格瑞洛在老年ST段抬高型心肌梗死患者急診冠狀動脈介入治療中的應(yīng)用

劉大一 王智昊

(大慶油田總醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 大慶 163001)

隨著全球人口老齡化，老年ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的發(fā)病率不斷增加。而血小板活化、黏附、聚集、血栓形成是冠狀動脈閉塞的中心病理環(huán)節(jié)〔1〕。急診冠狀動脈介入治療術(shù)后(PCI)如何盡早、有效、合理的達(dá)到有效抗血小板治療作用，是保持冠脈血流暢通，防止冠脈支架急性血栓或再發(fā)心肌梗死等臨床事件，達(dá)到挽救更多瀕臨壞死及缺血心肌是十分重要的。替格瑞洛是一種不需代謝活化直接作用的口服ADP受體P2Y12拮抗劑，較氯吡格雷更快、更強(qiáng)和更穩(wěn)定抑制P2Y12受體作用。Plato研究〔2〕結(jié)果表明，在急性冠脈綜合征(ACS)患者中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療可顯著降低血管原因?qū)е碌乃劳雎省⑿募」Ｋ阑蚰X卒中發(fā)生率，而不增加總的嚴(yán)重出血發(fā)生率。但替格瑞洛用于老年STEMI急診PCI其療效和安全性報(bào)道不多，本文對此進(jìn)行了臨床觀察分析。

1 對象與方法

1.1一般資料 2013年2～11月大慶油田總醫(yī)院心血管病中心收治的老年STEMI且同意行急診PCI患者160例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)胸痛出現(xiàn)12 h內(nèi)的急性心肌梗死且心電圖伴2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段持續(xù)抬高或新出現(xiàn)的左束支傳導(dǎo)阻滯。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥80歲；任何使用氯吡格雷的禁忌證，既往有腦出血史或近1年內(nèi)新發(fā)腦梗死；支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病急性發(fā)作期、腎衰竭、惡性腫瘤；嚴(yán)重竇性心動過緩(心率<50次/分)、Ⅱ度Ⅱ型以上房室傳導(dǎo)阻滯、心源性休克、目前應(yīng)用抗凝藥物治療、24 h內(nèi)接受了靜脈溶栓的患者。

1.2給藥方法及分組 患者被隨機(jī)分配接受替格瑞洛或氯吡格雷治療，替格瑞洛組先接受負(fù)荷劑量180 mg，隨后的劑量為90 mg，2次/d。氯吡格雷組中使用600 mg負(fù)荷劑量，隨后使用75 mg,1次/d維持劑量。所有患者都使用阿司匹林100 mg,1次/d，除非其不能耐受該藥。對于目前院外未使用過阿司匹林的患者，則給予阿司匹林300 mg負(fù)荷劑量，患者負(fù)荷劑量藥物后在知情同意下即刻行冠狀動脈造影及PCI治療。所有患者均密切隨訪1個(gè)月。兩組患者年齡、女性、入院時(shí)體重指數(shù)(BMI)、入院時(shí)心率、心血管危險(xiǎn)因素、陳舊性心肌梗死、急性前壁心肌梗死、急性下壁心肌梗死、進(jìn)入研究時(shí)肌鈣蛋白I測定陽性、Killip分級>2、心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)危險(xiǎn)評分≥3等項(xiàng)目差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者入院時(shí)基線資料比較(n=80)

1.3觀察指標(biāo) 觀察兩組30 d主要終點(diǎn)事件(血管原因死亡、再發(fā)心肌梗死或卒中)及復(fù)發(fā)嚴(yán)重心肌缺血；冠脈支架血栓及術(shù)后30 d出血事件和不良反應(yīng)發(fā)生情況(竇性心動過緩、呼吸困難、竇性心動過緩、高度房室傳導(dǎo)阻滯、需置入心臟永久起搏器、惡性室性心律失常)。

2 結(jié) 果

2.1住院期間兩組治療方案情況比較 替格瑞洛組與氯吡格雷組在住院期間抗血栓藥物(阿司匹林、普通肝素、低分子量肝素、比伐盧定、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑)及住院期間其他藥物(β阻滯劑、ACEI抑制劑、阿托伐他汀鈣、質(zhì)子泵抑制劑)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組在從接受第一劑研究藥物到行PCI時(shí)間、在研究期間實(shí)施的有創(chuàng)操作、血栓抽吸、僅經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)球囊成形術(shù)(PTCA)、僅用金屬裸支架、≥1個(gè)藥物洗脫支架、罪犯血管TIMI血流3級、未能開通罪犯閉塞血管、置入主動脈球囊反博(IABP)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2兩組患者1個(gè)月內(nèi)終點(diǎn)事件情況比較 替格瑞洛組患者的主要終點(diǎn)事件血管原因死亡、MI或腦卒中發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P=0.034)。兩個(gè)治療組間的腦卒中發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)；替格瑞洛組支架血栓形成發(fā)生率低于氯吡格雷組(P<0.001)。見表3。

表2 兩組患者住院期間的治療情況對比〔n(%)，n=80〕

表3 兩組1個(gè)月內(nèi)終點(diǎn)事件情況比較(n=80)

2.3兩組患者1個(gè)月內(nèi)藥物安全性比較 兩組均無腦出血發(fā)生。上消化道出血替格瑞洛組高于氯吡格雷組(P=0.028)，但所有替格瑞洛組上消化道出血均為非致死性的，而氯吡格雷組2例因上消化道大出血死亡。替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷組(P=0.032)；替格瑞洛組竇性心動過緩、高度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率高于氯吡格雷組，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。需心臟永久起搏器置入率及惡性室性心率失常發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者1個(gè)月藥物的安全性〔n(%)，n=80〕

3 討 論

替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類新型抗血小板藥物，其口服可迅速吸收，不需肝臟代謝活化直接發(fā)揮作用，90 min達(dá)到血藥濃度峰值，通過較強(qiáng)的P2Y12抑制作用迅速發(fā)揮有效抗血小板聚集作用。有研究〔1〕表明，在ACS患者中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療可顯著降低血管原因?qū)е碌乃劳雎省⑿募」Ｋ阑蚰X卒中發(fā)生率，而不增加總的嚴(yán)重出血發(fā)生率。隨后，在ACS治療中替格瑞洛被多項(xiàng)國外指南I類推薦。2013年ACCF/AHA STEMI指南中推薦對于接受直接PCI的STEMI患者，應(yīng)盡早口服P2Y12受體拮抗劑，包括替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量，此后90 mg/d，2次/d維持1年(I B推薦)〔3〕。替格瑞洛于2013年中國正式上市，盡管替格瑞洛在PLATO研究中有出色的降低心血管事件作用，但由于出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，并且PLATO研究中不同地域結(jié)果顯著的異質(zhì)性〔3〕。因此在我國臨床實(shí)踐的結(jié)果仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。尤其老年STEMI患者常合并其他系統(tǒng)疾病器官儲備功能差，目前替格瑞洛應(yīng)用于老年STEMI急診PCI患者的臨床證據(jù)較少。

本研究與PLato研究〔2〕結(jié)果一致。STEMI是在冠狀動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的斑塊破裂伴有阻塞性的血栓形成，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血性壞死，急診PCI是治療STEMI最有效的手段。STEMI患者入院后立即負(fù)荷(阿司匹林300 mg嚼服、硫酸氫氯吡格雷600 mg口服)抗血小板藥物盡早達(dá)到有效抗血小板聚集作用，防止PCI術(shù)后發(fā)生支架血栓事件。因PCI手術(shù)過程的時(shí)間較短而PCI后停用了肝素，若術(shù)前服用的抗血小板聚集藥物不能及時(shí)起效，會形成PCI術(shù)后抗栓的空白窗口期，發(fā)生冠脈支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加。Brott等〔4〕研究中發(fā)現(xiàn)發(fā)生冠脈支架急性血栓的患者其血小板聚集反應(yīng)性高，表明血小板高聚集反應(yīng)性是支架血栓的危險(xiǎn)因素，而氯吡格雷抵抗恰是形成PCI術(shù)后血小板高反應(yīng)的因素，因而抗血小板聚集藥物起效越迅速、抗血小板聚集作用越強(qiáng)(無抗血小板聚集抵抗)發(fā)生冠脈支架血栓事件的概率越小，急診PCI的患者獲益就越大。新型抗血小板聚集藥物替格瑞洛恰可彌補(bǔ)氯吡格雷上述缺點(diǎn)。Storey等〔5〕研究對比了替格瑞洛與氯吡格雷的血小板抑制作用的起效與失效特點(diǎn)，結(jié)果顯示服用替格瑞洛后30 min，血小板聚集抑制率(IPA)顯著高于氯吡格雷(41% vs 8%)，與600 mg氯吡格雷服藥后2 h的IPA相當(dāng)，表明替格瑞洛較氯吡格雷快速達(dá)到有效抗血小板聚集作用。另外，替格瑞洛無需生物轉(zhuǎn)化本身具有活性，可直接可逆抑制P2Y12受體，產(chǎn)生有效抗血小板聚集作用。Gurbel等〔6〕研究證實(shí)，替格瑞洛可有效改善氯吡格雷抵抗。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示〔7,8〕，在預(yù)防心臟病發(fā)作和死亡方面，替格瑞洛比波立維更有效，但這個(gè)優(yōu)勢見于聯(lián)用阿司匹林(1次/d，維持劑量為 75～100 mg)時(shí)。替格瑞洛提高老年STEMI患者急診PCI術(shù)后生存率重要方面可能歸因于支架血栓形成事件風(fēng)險(xiǎn)下降。

老年患者常合并其他系統(tǒng)疾病器官儲備功能差，因此臨床治療中在考慮抗血小板聚集治療療效同時(shí)亦應(yīng)考慮安全性。替格瑞洛增加房室傳導(dǎo)障礙可能與其抑制紅細(xì)胞再攝取腺苷，腺苷堆積導(dǎo)致心動過緩及加重房室傳導(dǎo)障礙〔9〕，同時(shí)急性下壁心肌梗死罪犯血管多為右冠狀動脈或左冠狀動脈回旋支閉塞，會影響房室結(jié)動脈供血，增加發(fā)生房室傳導(dǎo)障礙概率。因此建議，一旦發(fā)生高度房室傳導(dǎo)阻滯應(yīng)盡早停用替格瑞洛并換用氯吡格雷，可有望改善房室傳導(dǎo)阻滯，進(jìn)而縮短心臟臨時(shí)起搏器留置時(shí)間，可減少醫(yī)源性血行感染、下肢深靜脈血栓及肺栓塞事件，同時(shí)可能避免因高度房室傳導(dǎo)阻滯而置入心臟永久起搏器。另外，本研究顯示，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組呼吸困難更多見，可能與替格瑞洛與ATP化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，因而會有像阿糖胞苷樣支氣管刺激作用〔9〕，呼吸困難尤其見于前壁心肌梗死合并左心功能不全肺淤血患者，可能與二者協(xié)調(diào)作用有關(guān)。因此建議，對于不能耐受呼吸困難或無法判斷是心梗后心功能不全亦應(yīng)停用替格瑞洛藥物。

雖然替格瑞洛罕見的顱內(nèi)出血的發(fā)生往往是致死性，本研究替格瑞洛與氯吡格雷組均未發(fā)生致死性非顱內(nèi)出血患者，可能與本研究樣本量少、隨訪時(shí)間短有關(guān)。本研究顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷相比，上消化道出血發(fā)生率增高，但致死性出血事件并未增加，可能與以下原因有關(guān)：(1)替格瑞洛對于老年STEMI并發(fā)消化道出血患者更有優(yōu)勢，由于質(zhì)子泵抑制劑和氯吡格雷均通過肝臟CYP450系統(tǒng)代謝，故應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑會增加氯吡格雷抵抗風(fēng)險(xiǎn)，替格瑞洛無需經(jīng)肝臟代謝，與質(zhì)子泵抑制劑合用無需考慮替格瑞洛抵抗。(2)替格瑞洛的抗血小板聚集作用是可逆的，其抗血小板作用的消退比不可逆P2Y12抑制劑氯吡格雷快，停用替格瑞洛后循環(huán)中所有血小板聚集功能可很快恢復(fù)，這對于需急診冠狀動脈搭橋或嚴(yán)重出血事件患者，停用替格瑞洛后可血小板可較快恢復(fù)功能，臨床抗栓作用可控性強(qiáng)。

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