克唑替尼治療EML4-ALK陽性晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察

王焱 喬蕾 孟春 付志龍 張雪琛

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一, 其發病率與死亡率在逐年增加, 其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占85%。傳統的化療方案對晚期肺癌的療效已達平臺期。2011年8月26日美國食品藥品管理局(FDA)批準克唑替尼(XALKORI)治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因表達異常的晚期(局部晚期或轉移性)NSCLC［1］, 對肺癌的治療具有里程碑的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院2012年8月～2013年8月共收治30例既往化療失敗的中晚期NSCLC患者, 所有患者均符合以下入組標準：①經細胞學或組織學檢查診斷確診為NSCLC,且ALK基因檢測均為陽性；②年齡40～70歲；③卡氏評分≥70分；④經CT掃描發現可測量病灶；⑤肝、腎、心肌、骨髓功能正常；⑥患者的預計生存期>3個月。將所有患者隨機分為實驗組和對照組, 實驗組患者15例, 年齡40～70歲,平均年齡54.7歲；病理類型:鱗癌9例, 腺癌6例。對照組15例, 年齡41～65歲, 平均年齡53.4歲；病理類型:鱗癌8例,腺癌7例。兩組患者在性別、年齡、TNM分期、病理類型、合并癥、KPS評分等方面差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法 實驗組患者給予克唑替尼治療, 克唑替尼膠囊250 mg, 口服, 1粒/次, 2次/d, 早晚確定時間各服1粒,1 d劑量為500 mg；整粒膠囊吞服, 不可嚼碎服用, 不可溶解服用, 不可打開膠囊。對照組給予多西他賽單藥化療, 多西他賽75 mg/m2, 于第1天靜脈滴注, 21 d為1個治療周期, 化療前1 d給予口服地塞米松8 mg, 2次/d常規預處理, 避免患者出現過敏反應。治療期間予患者定期復查血常規, 肝、腎功能。治療2個周期后, 進行影像學檢查及療效評價。

1.3 療效評價標準 療效評價標準采用WHO實體瘤療效評價標準(RECIST), 分為完全緩解(CR), 部分緩解(PR), 疾病穩定(SD), 疾病進展(PD)。不良反應評價標準采用美國國立癌癥研究所(NCI)制定的毒性評價標準(CTCAE)進行分級［2］。有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS14.0進行統計學分析, 計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗, 計數資料采用χ2檢驗, P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的對比 實驗組客觀有效率顯著高于對照組, 兩組對比差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。2.2 兩組患者不良反應發生情況的比較 骨髓抑制, 惡心嘔吐, 肝功能異常, 周圍神經炎, 脫發等不良反應發生率, 實驗組顯著低于對照組(P<0.05)；在視覺效應, 水腫的發生率上, 實驗組顯著高于對照組(P<0.05), 實驗組發生不良反應的患者在對癥治療后均緩解并堅持完成了治療。見表2。

表1 兩組患者療效比較(n, %)

表2 兩組患者不良反應情況比較

2.3 兩組患者生存情況比較 治療結束后每3個月隨訪1次, 平均隨訪期為15個月。實驗組患者平均PFS, OS分別為(60±7.6)d, (102.8±14)d；對照組平均PFS, OS分別為(53.3±7.4)d, (87±4.5)d, 兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

NSCLC約占肺癌總數的85%, 且其多數在確診時已經為中晚期, 失去手術及化療機會, 或經以順鉑為主一線標準聯合化療失敗, 亦或產生不良反應較為強烈, 遂將治療推向二線方案。研究發現, 克唑替尼為ALK/c-MET小分子抑制劑,EML4-ALK陽性的NSCLC患者可從治療中獲益, 療效高, 無進展生存期延長, 毒性反應小。而EML4-ALK融合陽性的患者,通常表現于年齡<50歲的不吸煙男性, 且腫瘤直徑<30 mm的腺癌, 同時不伴有EGFR及K-ras基因突變的患者。由此特征初篩出可能的受益人群, 再行EML4-ALK基因檢測可提高陽性率。且EML4-ALK融合基因與EGFR突變的不同存性, 使克唑替尼成為小分子TKI藥物治療失敗患者的新希望。克唑替尼用于二線治療NSCLC與化療相比, 具有更好的療效及安全性, 能否將克唑替尼應用于EML4-ALK基因陽性NSCLC患者的一線治療, 有待于大樣本的臨床試驗進一步確定之。

［1］董江萍.FDA批準克里唑替尼及其基因測試法治療晚期非小細胞肺癌.藥物評價研究, 2011, 34(5):402.

［2］王燕, 于舒飛.治療肺癌新藥crizotinib的藥理作用和臨床研究進展.中國新藥雜志, 2011, 20(17):1602-1607.