急性心力衰竭大鼠心功能與肝功能的關系

武國東 劉永生 林光柱

(吉林大學第一醫院二部心內科，吉林 長春 130031)

急性失代償期心力衰竭不僅是一種心血管事件，而且會使其他器官功能惡化，導致嚴重臨床后果。研究證實〔1〕由中心靜脈壓升高引發的肝淤血與肝臟酶學及膽紅素的升高、心輸出量減少組織灌注不足與肝臟細胞壞死、血清轉氨酶升高相關聯。心源性缺血性肝炎(休克肝)可能就是急性心衰患者顯著低血壓隨之而來的并發癥。心衰越重，肝功能損害越明顯。夏邦俊等〔2〕觀察隨著心功能分級的升高，合并肝功能損害發生率在升高。另一方面，肝臟酶學升高程度與心功能不全患者發病率和死亡率密切相關〔3〕。說明肝臟功能受損程度已經成為心功能不全患者病情發展和死亡的獨立危險因子。本研究通過制作大鼠急性心衰模型，觀察心功能指標與肝功能指標的關系。

1 資料與方法

1.1實驗材料 健康Sprague-Dawley雄性12周齡的大鼠60只，體重250 g左右，由吉林大學實驗動物中心提供，合格證號(吉)2003-0001。鹽酸異丙腎上腺素(ISO),購自上海禾豐制藥有限公司，產品批號:5E20001。

1.2大鼠心衰模型的制備 借鑒文獻〔4～6〕方法并給予改進，60只大鼠給予ISO 80 mg/kg，2次/d，第1天， 3 mg/kg,2次/d，第2～10天連續腹腔注射，完成大鼠失代償期全心衰竭的造模。隨機選取造模成功后存活的20只大鼠作為心衰組。選取正常20只健康清潔SD大鼠作為對照組。

1.3大鼠心功能的測定 用戊巴比妥鈉40 mg/kg腹腔注射麻醉固定后，褪去前胸部皮毛，左側臥位，應用彩色超聲(型號ACUSON X150)經心臟彩超檢查，測量左心室舒張末期內徑(LVEDd)和左心室收縮末期內徑(LVESD)，計算左室射血分數(LVEF)。同時測量右心室舒張末期內徑(RV),以上各項指標均取5個心動周期的平均值。

1.4大鼠肝功能的測定及右心室收縮末壓測定 在大鼠麻醉狀態下，仰臥固定于手術臺上，備皮、消毒。于大鼠頸部用手術刀切開并用玻璃分針游離出約8 cm的頸外靜脈，結扎，剪口，將導管插入并緩慢旋轉向近心端推進。經上腔靜脈及右心房進入右心室。依據監測儀顯示的血壓值和壓力曲線的波形的移形變化判斷導管尖端的位置，一般插入4 cm左右即可進入右心室。待心率穩定一段時間后記錄右室收縮末內壓(RVSP)。使用美國COBAS MIRA OLAS型全自動生化分析儀，檢測血清谷草轉氨酶(AST)和γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)。

2 結 果

2.1兩組大鼠心功能及肝功能指標比較 心衰組大鼠LVEF值明顯降低，RVDD值明顯增大，RVSP值明顯升高，AST及γ-GT明顯升高(P<0.01)。見表1。

2.2LVEF、RVDD、RVSP與AST和γ-GT的相關性分析 分別以LVEF、RVDD、RVSP為自變量，以AST和γ-GT為因變量繪制散點圖，呈正態分布，用Pearson進行相關性分析，計算線性回歸方程。LVEF和AST的線性回歸方程為Y=436.52-6.89X(r=-0.324，P<0.05)；LVEF和γ-GT線性回歸方程為Y=59.28-1.42X(r=-0.363，P<0.05)；LVEF與AST、γ-GT呈負相關關系。RVDD和γ-GT的回歸方程為Y=7.2+2.3X(r=0.47，P<0.05)；RVDD與AST的線性回歸方程為Y=46.3+21.4X(r=0.22，P<0.05)，RVDD與AST、γ-GT呈正相關關系。RVSP與γ-GT的線性回歸方程為Y=11.2+1.57X(r=0.29，P<0.05)；RVSP與γ-GT呈正相關關系。

表1 兩組大鼠心功能及肝功能比較±s，n=20)

3 討 論

ISO為β腎上腺素受體激動劑，通過加強心肌收縮力、增快心率等使心肌耗氧量增加，從而使心肌細胞缺血、缺氧而發生變性、壞死〔6〕。另有研究表明，大劑量ISO可導致心肌細胞凋亡〔7〕。本實驗成功建立ISO腹腔注射致急性全心衰竭大鼠模型，為進行下一步試驗奠定基礎。

心力衰竭可以導致肝功能受損，原因有：①肝灌注減少或嚴重低氧血癥；②肝淤血；③膿毒血癥炎性因子作用，TNF-α，IFN，IL-6和IL-4等炎性因子的大量釋放對肝細胞產生損傷；④再灌注損傷:心衰時體內生成大量氧自由基，引發膜脂質過氧化反應，使肝線粒體嚴重受損，誘導肝細胞凋亡或壞死；⑤內質網應激在肝臟損傷中起重要作用，并且肝臟中Caspase-12高表達，針對Caspase-12的調節，可能在肝臟疾病的治療中發揮重要作用。目前，關于肝功能檢測的實驗室指標主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等，每一種都代表不同的臨床意義。而轉氨酶為肝臟損傷較為敏感的標志物，迄今仍被認為是肝功能損害的金標準,其中AST是反映肝細胞線粒體功能、肝細胞壞死的重要指標〔8〕。急性失代償心衰導致肝細胞缺血缺氧嚴重損傷時，線粒體大量破壞釋放AST，故其升高程度與肝臟受損嚴重程度相平行，其增高的程度間接反映心力衰竭的嚴重程度。Deursen等〔9〕觀察AST及ALT隨心臟指數(CI)的下降而升高，肝功能值升高的程度預示更差的血流動力狀態。對于急性心衰，心功能與肝功能二者之間關系更密切，急性失代償期心衰大鼠AST水平與LVEF值，呈負相關關系與RV呈正相關關系。

γ-GT主要來源于肝臟，是肝細胞線粒體和微粒體損傷的敏感指標。最近的臨床分析表明有62%的心力衰竭患者存在γ-GT異常〔10〕。Deursen等〔9〕觀察γ-GT與中心靜脈壓(CVP)呈正相關。

Biegus等〔11〕的臨床研究表明，合并AST和ALT明顯增高的心衰患者與肝功能正常的心衰患者相比較，180 d死亡率明顯增高。在臨床實踐中，隨著充血性心力衰竭的改善，肝功能指標也迅速改善。間接證實二者之間相關聯。本研究進一步證實肝功能指標與心功能指標有相關性，說明心衰大鼠肝功能異常反映了更差的血流動力狀態及心衰的嚴重程度。

4 參考文獻

1Alicia Alvarez,Debabrata Mukherjee.Liver abnormalities in cardiac diseases and heart failure 〔J〕 Int J Angiol,2011;20(3)：135-42.

2夏邦俊，袁先琢，張祥寶.慢性心力衰竭患者肝功能損傷、腎功能不全發生率及其與心力衰竭嚴重程度的關系〔J〕 實用醫學雜志,2009,25(4): 580-1.

3Allen LA,Michael Felker G,Pocock S,etal.Liver function abnormalities and outcome in patients with chronic heart failure: data from the candesartan in heart failure: assessment of reduction in mortality and morbidity (charm) program 〔J〕.Eur J Heart Fail,2009;11(2):170-7.

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7孔一慧，李為民，田 穎,等.β3受體激動劑對心力衰竭大鼠β3腎上腺素能受體基因表達及其對細胞凋亡的影響〔J〕.中國危重病急救醫學，2004;16(3)：142-7.

8Lee WY, Lee TS,Lee SM,etal.Protective effects of combined ischemic preconditioning and ascorbic acid on mitochondrial injury in hepatic ischemia reperfusion〔J〕.Surg Res,2007;142(1):45-52.

9van Deursen VM，Damman K,Hillege HL,etal.Abnormal liver function in relation to hemodynamic profile in heart failure patients〔J〕.Card Fail,2010;16(1): 84-90.

10Ambrosy AP,Vaduganathan M,Huffman MD,etal.Clinical course and predictive value of liver function tests in patients hospitalized for worsening heart failure with reduced ejection fraction: an analysis of the EVEREST trial〔J〕 .Eur J Heart Fail,2012; 14(3): 302-11.

11Biegus J, Zymliński R，Sokolski M,etal.Liver function tests in patients with acute heart failure〔J〕.Pol Arch Med Wewn,2012;122 (10):471-9.