鹽酸右美托咪啶對OPCABG高齡病人術后炎癥反應及氧化應激反應的影響

馬長華 袁林輝 李 昌 熊云飛 陳 勇 徐國海

(南昌大學第二附屬醫院麻醉科，江西 南昌 330006)

非體外循環冠狀動脈旁路移植術(OPCAB)雖然避免了體外循環，但仍無法避免手術中產生的巨大創傷，如氣管插管、手術鋸胸骨、心包切開等強烈刺激，這些刺激可直接造成心率加快、血壓升高，導致炎癥反應及氧化應激反應的增強，對機體預后影響重大，嚴重者會造成心梗、加重心肌缺血的情況〔1〕。鹽酸右美托咪啶是一種新型的α2-腎上腺素受體激動劑，是全身麻醉的輔助麻醉藥，用于OPCAB病人具有全身麻醉效果好，安全性高及對血流動力學影響小的優點〔2〕。但其保護作用的機制是否通過抑制炎性反應和氧化應激反應，仍有待進一步探討。本研究旨在評價鹽酸右美托咪啶對老年OPCAB患者炎癥反應和氧化應激反應的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇與分組 2012年1月至2013年12月在本院心胸外科擇期手術的非體外循環冠脈搭橋患者62例，平均年齡(69.3±8.6)歲，性別不限，美國麻醉師協會(ASA)分級為Ⅰ～Ⅲ級，心功能分級Ⅰ～Ⅱ級。入選條件：年齡≥60歲，肝、腎及肺功能無明顯異常，近期無心梗、心力衰竭，左心室射血分數≥45%，無心臟病手術及藥物過敏史，無異常麻醉手術史及神經系統疾病史。采用隨機數字表法，隨機分為對照組組和鹽酸右美托咪啶組(n=31)。兩組患者性別、體重、年齡、體重等一般情況無統計學差異(P>0.05)。均簽署知情同意書。

1.2麻醉方法 患者入手術室后，開放前臂靜脈通路，記錄脈搏氧飽和度，連接心電監護儀，監測有創動脈血壓和中心靜脈壓。對照組患者麻醉誘導前持續30 min靜脈輸注鹽酸右美托咪啶(濃度為4 μg/ml)50 ng·kg-1·min-1；開始麻醉誘導后，以7 ng·kg-1·min-1的速度靜脈持續滴注鹽酸右美托咪啶至手術結束，右美托咪啶組患者持續靜脈滴注等容量生理鹽水。麻醉誘導采用依托咪酯0.3 mg/kg，咪達唑侖0.03～0.1 mg/kg，維庫溴銨0.15～0.2 mg/kg，舒芬太尼1 μg/kg誘導。留置導尿管監測尿量。麻醉維持采用維庫溴銨0.07 mg·kg-1·h-1，丙泊酚1～3 mg·kg-1·h-1，維持腦電雙頻譜指數(BIS)值40～60，維持血壓、心率穩定。術后保留氣管插管，入ICU持續監測。丙泊酚購自意大利AstraZeneca公司；維庫溴銨購自南京新百藥業；鹽酸右美托咪啶購自江蘇恒瑞藥業；咪唑達倫、依托咪酯購自江蘇徐州恩華藥業；芬太尼購自湖北宜昌人福藥業。

1.3試劑、儀器 腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-8、IL-6試劑盒(美國Assay design公司)，超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)試劑盒購自南京建成生物技術研究所。多功能監護儀(Philip)、Bio-Rad酶標儀、呼吸機及微量注射泵(英國佳士比公司)等。

2 結 果

2.1一般情況 62例病人術中平穩，無其他緊急情況發生，手術順利，圍術期無心肌梗死、心力衰竭等并發癥。見表1。

表1 兩組患者一般情況±s)

2.2鹽酸右美托咪啶對血清炎性介質的影響 與術前T1相比，右美托咪啶組和對照組患者血清中TNF-α、IL-6、IL-8在術中均明顯升高(P<0.05)，在右美托咪啶組患者血清中以上炎性因子含量明顯低于對照組(P<0.05)。TNF-α在T2時開始升高，T3達高峰，T4時回復至與術前水平相當。與對照組比較，右美托咪啶組TNF-α在T2和T3兩個時間點水平明顯下降，T4時回復至術前水平。與對照組比較，右美托咪啶組患者血清中IL-6在T2時開始下降，T3時下降最為明顯，而對照組IL-6含量在T3時達峰值，說明鹽酸右美托咪啶能夠顯著抑制IL-6的分泌。對照組患者血清中T2時刻IL-8的水平并沒有明顯改變，而在對照組T3時顯著升高，在T4時迅速恢復正常水平。與對照組比較，右美托咪啶組IL-8在T2時有升高，而在T3時明顯被抑制，T4時恢復。見圖1。

圖1 兩組患者血清中炎性因子濃度比較

2.3鹽酸右美托咪啶對血清MDA、SOD水平的影響 兩組患者血清中MDA含量在T1時無明顯改變，在術中T2其含量在對照組呈逐漸升高的趨勢，但右美托咪啶組MDA在T2時稍有下降，T3時兩組MDA含量有不同程度升高，右美托咪啶組升高較對照組升高水平低，但并無顯著統計學意義。T4時，兩組升高水平均達峰值，與T1時相比，這種升高具有顯著的統計學差異；此時兩組MDA數值相差較大，組間差異顯著。而SOD在手術全程兩組患者血清中均沒有明顯波動。見表2。

表2 兩組患者血清MDA、SOD水平比較±s,n=31)

3 討 論

高齡冠心病患者由于伴隨一些全身性的疾病，且機體器官的儲備能力也逐漸下降，所以高齡是OPCAB的危險因素。本研究結果顯示，鹽酸右美托咪啶能夠有效抑制一系列的炎性因子如TNF-α、IL-6和IL-8，同時能夠降低氧化應激產物MDA，從而保護機體。

鹽酸右美托咪啶是一種新型的高度選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，是一種全麻的輔助用藥，靜脈注射后鎮靜鎮痛效果較好，且能夠減輕腦缺血對實驗動物產生的神經損傷，顯著改善神經功能〔3〕。除以上有利作用外，鹽酸右美托咪啶能夠降低手術麻醉所引起的交感神經興奮以及血流動力學的改變，這可能是由于增加了迷走神經活性和中樞抗交感作用，對于手術期的心肌缺血有明顯的保護作用；在充分鎮靜時并無呼吸抑制，適合ICU的應用；且具有良好的利尿作用；同時，鹽酸右美托咪啶由于其他的作用優點，廣泛應用于臨床各科室。本研究提示在OPCAB手術中，鹽酸右美托咪啶發揮了抗炎及抗氧化應激作用，對于患者的術中術后影響較小，有利于患者術后恢復，起到良好的保護作用。

OPCAB與體外循環心臟手術相比〔4，5〕，手術期間并不間斷心臟自身循環，無心臟停跳現象，術中并無心臟整體缺血，但冠狀動脈吻合期間仍不可避免心臟局部缺血與再灌，在此過程中，炎性介質與氧自由基釋放，產生不同程度的心肌損傷，影響患者的預后。近年來，鹽酸右美托咪啶在心臟外科手術中廣泛應用，但是其對于OPCAB手術中炎性反應以氧化應激反應的影響尚未見詳盡報道。

TNF-α在機體內來源廣泛，心臟中的巨噬細胞是TNF-α的來源之一，具有廣泛的生物學活性，具有雙重作用，一方面能夠抗感染、調節機體免疫及生理功能；另一方面若產生過多或持續釋放則會引起發熱、休克等負面影響，是創傷、應激等損傷發生后，TNF-α是全身炎性反應中最早出現的細胞因子。TNF-α能夠誘導IL-6、IL-8等細胞因子的產生，這些細胞因子參與體內各種病理生理反應〔6～8〕。IL-6是能夠敏感反映機體炎癥和組織損傷嚴重程度的指標〔9〕，本身對細胞無直接損害作用，但與多種疾病的生理病理過程相關，血清中的IL-6水平能夠直接反映損傷程度。IL-8由單核-巨噬細胞和心肌細胞等產生，受TNF-α誘導，參與并加劇術后心血管功能抑制。MDA水平上升與SOD活性下降是氧自由基損傷的證據〔10〕。

本研究結果表明手術中有缺血再灌注發生，并且引起了炎癥介質與氧自由基的升高。而在應用了鹽酸右美托咪啶后，以上炎癥介質與氧化應激因子的水平明顯被抑制，提示鹽酸右美托咪啶能夠起到對術后心肌的保護作用。但SOD的水平變化并不明顯，可能是由于術中使用的藥物種類較多，如丙泊酚，該藥對氧自由基有一定影響。

4 參考文獻

1Puskas JD，Williams WH，O′Donnell R，etal.Off-pump and on-pump coronary artery bypass grafting are associated with similar graft patency，myocardial ischemia，and freedom from reintervention：long-term follow-up of a randomized trial〔J〕.Ann Thorac Surg，2011;91(6)：1836-42.

2Zhang XY，Liu ZM，Wen SH，etal.Dexmedetomidine administration before，but not after，ischemia attenuates intestinal injury induced by intestinal ischemia-reperfusion in rats〔J〕.Anesthesiology，2012;116(5)：1035-46.

3Degos V，Charpentier TL，Chhor V，etal. Neuroprotective effects of dexmedetomidine against glutamate agonist-induced neuronal cell death are related to increased astrocyte brain-derived neurotrophic factor expression〔J〕.Anesthesiology，2013;118(5)：1123-32.

4Masuda M.Which is the best technique for CABG；OPCAB，on-pump arrest CABG or on-pump beating CABG〔J〕. Ann Thorac Cardiovasc Surg，2011;17(3)：218-20.

5Haque A，Kunimoto F，Narahara H，etal. High mobility group box 1 levels in on and off-pump cardiac surgery patients〔J〕.Int Heart J，2011;52(3)：170-4.

6Scheiber-Camoretti R，Mehrotra A，Yan L，etal. Elevated S100A12 and sRAGE are associated with increased length of hospitalization after non-urgent coronary artery bypass grafting surgery〔J〕.Am J Cardiovasc Dis，2013;3(2)：85-90.

7Upadhyay K，Bavishi A，Thakrar S，etal. Synthesis and biological evaluation of 4-styrylcoumarin derivatives as inhibitors of TNF-alpha and IL-6 with anti-tubercular activity〔J〕.Bioorg Med Chem Lett，2011;21(8)：2547-9.

8Luo W，Yu QS，Salcedo I，etal. Design synthesis and biological assessment of novel N-substituted 3-(phthalimidin-2-yl)-2，6-dioxopiperidines and 3-substituted 2，6-dioxopiperidines for TNF-alpha inhibitory activity〔J〕.Bioorg Med Chem，2011;19(13)：3965-72.

9Li L，Shi QG，Lin F，etal. Cytokine IL-6 is required in Citrobacter rodentium infection-induced intestinal Th17 responses and promotes IL-22 expression in inflammatory bowel disease〔J〕.Mol Med Rep，2014;9(3)：831-6.

10Zhao H，Liu J，Pan S，etal. SOD mRNA and MDA expression in rectus femoris muscle of rats with different eccentric exercise programs and time points〔J〕.PLoS One，2013;8(9)：e73634.