重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效

陳春燕 陸學勝 孫曉江

(上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院神經內科，上海 200233)

FDA批準的唯一使用于溶栓的藥物重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)的出現極大提高了治療效果，然而受溶栓時間窗的限制和溶栓后出血風險的存在，接受溶栓治療的患者僅占3%～5%，很大程度上阻礙了溶栓治療的開展。本文分析溶栓治療的有效性、安全性及影響其治療無效的相關因素。

1 資料和方法

1.1研究對象 連續收集2009年1月至2013年12月在上海交通大學附屬同仁醫院神經內科發病時間<4.5 h急性腦梗死且具備溶栓條件患者177例，其中87例為試驗組予rt-PA靜脈溶栓治療+常規治療，另 90例設為對照組給予常規治療(符合溶栓條件，因經濟原因或家屬不愿承擔風險等原因未溶栓)。試驗組87例，年齡60(55，70)歲(男59例，女28例，吸煙43例，飲酒37例);對照組90例，年齡63(56，73)歲(男63例，女27例，吸煙39例，飲酒41例)，兩組年齡、性別、抽煙飲酒等一般生活習慣無明顯差異。

溶栓入選條件：①年齡18～80歲；②發病時間4.5 h內；③腦功能損害的體征持續存在超過1 h，且比較嚴重，排除短暫性腦缺血發作(TIA)；④腦CT排除出血，無早期大面積腦梗死影像學改變；⑤患者或家屬簽署知情同意書。溶栓排除條件：①既往有顱內出血，包括可疑蛛網膜下腔出血；近3個月有頭顱外傷史；近3 w內有胃腸或泌尿系出血；近2 w進行過大的外科手術；近1 w內在有不易壓迫止血部位的動脈穿刺；②嚴重心肝腎功能不全或嚴重糖尿病患者；③已口服抗凝藥，且國際標準化比值(INR)>1.5 h或48 h內接受肝素治療(APTT超過正常范圍)；④近3個月內有腦梗死或心肌梗死病史，不包括陳舊小腔隙梗死未遺留神經功能體征；⑤體檢發現有活動性出血或外傷(如骨折)的證據；⑥血壓>180/100 mmHg；⑦血小板計數<100×109/L，血糖<2.7 mmol/L；⑧妊娠；⑨不配合。溶栓藥物：白色、凍干粉狀的rt-PA(德國勃林格殷格翰公司生產)和溶劑(無菌注射用水)。溶栓前所有患者完善血常規、心肝腎電功能、凝血功能、心電圖、頭顱CT檢查，有條件者完善頭顱MR檢查或多模式CT。

溶栓藥物使用方法：rt-PA 0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈滴注，其中10%在最初1 min內靜脈推注，其余持續滴注1 h結束，用藥期間及24 h內嚴密監護患者，觀察患者神志、呼吸、心率、血壓、皮膚黏膜牙齦等出血情況，24 h內不予加用任何抗凝及抗血小板藥聚集等藥物，24 h復查頭顱CT，若無出血，予加用阿司匹林。

1.2效果評定 采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)進行神經功能評分，分值記錄治療前、治療后24 h、7、30、90 d的NIHSS評分及改良Rankin量表(mRS)評分。臨床療效根據1995年第四屆全國腦血管病會議制定的腦卒中神經功能缺損評分標準進行療效評價，基本治愈，神經功能評分減少91%～100%，病殘程度0級；顯著進步神經功能評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；進步，神經功能評分減少18%～45%；無變化，神經功能減少或增加<17%；惡化，神經功能評分增加18%；死亡。基本治愈、顯著進步、進步歸為有效，無變化、惡化、死亡歸為無效，將兩組又分別再分為有效組和無效組。

1.3統計學方法 應用SPSS17.0軟件，非正態分布數據以中位數和四分位數間距M(Q25，Q75)表示，組間比較采用秩和檢驗(Wilcoxon W)，二分類變量比較采用χ2檢驗及確切概率法，多因素分析采用Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1兩組溶栓前后NIHSS、mRS評分比較 開始治療前兩組NIHSS評分、mRS評分無差異。治療后24 h、7、30、90 d，試驗組的NIHSS評分及90 d mRS評分較對照組明顯下降(P<0.05)。見表1。

表1 溶栓前后NIHSS、mRS評分情況〔M(Q25,Q75)〕

2.290 d兩組療效及無效率比較 試驗組基本治愈15例，較對照組6例明顯增多；顯著進步45例，較對照組35例明顯增多；總體有效65例(74.71%)，大于對照組50例(55.55%)(P<0.05)；兩組死亡率分別為6.89%和7.77%(P=0.822)，無統計學差異；無效率對照組(44.44%)明顯大于試驗組(33.85%)(P=0.008)。試驗組進步5例，無變化11例，惡化5例，對照組分別為9、27、6例。

2.3兩組無效率單因素比較分析和多因素回歸分析 溶栓試驗組患者無效因素的單因素分析結果顯示，患者大面積腦梗死(P=0.000)、早期癥狀改善(P=0.000)、基線NIHSS評分(P=0.022)、顱內癥狀性出血(P=0.019)是治療無效的主要因素，對照組無效因素單因素分析結果顯示大面積腦梗死(P=0.000)、年齡(P=0.028)、入院時NIHSS評分(P=0.000)為主要因素。多因素回歸分析顯示溶栓試驗組大面積腦梗死及早期癥狀改善為無效率獨立影響因素，對照組大面積腦梗死和基線NIHSS評分為獨立影響因素。見表2，表3。

表2 兩組基線資料和臨床結局分析〔M(Q25,Q75)〕

表3 兩組患者治療后90 d無效率多因素回歸分析

3 討 論

rt-PA是目前治療急性缺血性腦卒中(AIS)最有效的藥物，時間窗內rt-PA靜脈溶栓是證實唯一可減少AIS患者生存患者殘疾率的治療方法〔1〕。美國國立神經疾病與卒中研究院(NINDS)，亞特蘭蒂斯(ALTLANTIS)以及歐洲協作急性卒中研究(ECASS)等臨床研究結果都證明了卒中3 h內使用rt-PA靜脈溶栓安全有效〔2〕，ECASSⅢ用13年研究把時間窗擴大到4.5 h〔3〕，而將時間窗進一步擴大到6 h也取得同樣的效果。

rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死目前最常見、最嚴重的并發癥仍為顱內出血，基于目前的研究結果表明，溶栓的時間窗和劑量與出血的關系十分密切〔4〕，Broot等〔5〕認為rt-PA劑量<0.95 mg/kg并發嚴重實質性腦出血的危險性較小，目前以北美及歐洲國家多采用0.9 mg/kg劑量，日本J-ACT1〔6〕、J-ACT2〔7〕試驗發現亞洲人0.6 mg/kg的劑量可以達到和歐美0.9 mg/kg劑量相同的效果。ECASSII亞組分析結果顯示年齡增長與溶栓后癥狀性出血風險增高具有相關性〔8〕；目前眾多文獻報道較一致認為rt-PA溶栓治療顱腦出血(ICH)發生率房顫患者顯著高于非房顫患者，慢性房顫更與自發性ICH(SICH)相關〔9〕。另外，高血壓、糖尿病、大面積腦梗死、基線腦卒中程度、使用抗凝、抗血小板聚集等都有一定關系〔4,10〕。

盡管顱內出血為溶栓并發癥中一大難題，但其并未增加病患病死率及影響整體治療結局。我國2000年全國腦血管病專題研討會通過的腦卒中分型分期治療建議草案規定：大腦半球梗死超過1個腦葉，梗死直徑在5 cm以上或小腦梗死面積大于小腦1/3或紋狀體內囊區梗死灶徑線》3 cm為大面積梗死，其死亡率可達30%～80%，主要死亡原因為腦水腫、腦疝、梗死后出血及肺部感染等各項并發癥。盡管大面積腦梗死患者預后差，死亡率高，指南也并不推薦靜脈溶栓治療，但超急性期并不能從影像等明確判斷是否為大面積腦梗死，且從當前的研究數據來看，時間窗4.5 h內溶栓的患者整體預后仍優于非溶栓患者，最新美國指南推薦發病6 h內由大腦中動脈閉塞導致的嚴重腦卒中且不適合靜脈溶栓的患者，可進行動脈溶栓。有研究〔10〕表明6 h內動脈溶栓效果優于4.5 h內靜脈溶栓，但安全性不確定。對于內科治療無效者亦可外科行去骨瓣減壓術〔12〕。

兩組無效率單因素分析基線NIHSS評分均有相關性，而多因素分析在溶栓試驗組并非獨立因素，主要考慮溶栓組患者早期獲得再灌注，減少梗死核心的擴大，明顯改善癥狀和預后，短時間內明顯減少NIHSS評分〔13〕，而對照組發病時評分高反映卒中較嚴重，往往提示其梗死面積較大或梗死部位側支代償較差，較難獲得再灌注且預后不良〔14〕，與患者臨床療效、預后有顯著相關性。

早期癥狀改善(24 h NIHSS評分降低≥4分或降至0分)體現了溶栓與其他所有治療急性腦梗死方法的優越之處，陳淑芬等〔15〕分析了1996～2006年上海地區所有溶栓患者的臨床資料發現24 h的NIHSS評分改善越顯著，溶栓3個月的預后越好。本實驗同樣發現早期癥狀改善是治療有效的獨立因素。

4 參考文獻

1重組組織型纖溶酶原激活劑治療缺血性卒中共識專家組.重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識(2012版).中華內科學雜志，2012；51(12)：1006-10.

2Hacke W，Donnan G，Fieschi C，etal.Association of outcome with early stroke treatment：pooled analysis of ALTLANTIS，ECASS，and NINDS rt-PA stroke trials〔J〕.Lancet，2004；363(9411)：768-74.

3Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，etal.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke〔J〕.N Engl J Med，2008；359(13)：1317-29.

4Saver JL，Fonarow GC，Smith EE，etal.Time to treatment with intravenous tissue plasminogen activator and outcome from acute ischemic stroke〔J〕.JAMA，2013；309(23)：2480-8.

5Broot TG，Hakey EC Jr，Levy DE，etal.Urgent therapy for stroke.Part Ⅰ.Pilot study of tissue plsminogen activator administered within 90 minutes〔J〕.Stroke,1992；23(5)：632-40.

6Yamaguchi T，Mori E，Minematsu K，etal.Alteplase at 0.6mg/kg for acute acute ischemic stroke within 3 hours of onset：Japan Alteplase Clinical Trial(J-ACT)〔J〕.Stroke，2006；37(7)：1810-5.

7Mori E，Minematsu K，Nakagawara J,etal.Effects of 0.6mg/kg Intravenous alteplase on vascular and clinical outcomes in middle cerebral artery occlusion:Japan alteplase clinical trial Ⅱ (J-ACT Ⅱ)〔J〕.Stroke，2010；41(3)：461-5.

8Wahlgren N，Ahmed N，Eriksson N，etal.Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials：Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring STudy(SITS-MOST)〔J〕.Stoke，2008；39(12)：3316-22.

9Seet RC，Zhang Y，Wijdicks EF，etal.Relationship between chronic atrial fibrillation and worse outcomes in stroke patients after intravenous thrombolysis〔J〕.Arch Neurol，2011；68(11)：1454-8.

10Ko Y，Park JH，Yang MH.The significance of blood pressure variability for the development of hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke〔J〕.Stroke，2010;41(11)：2512-8.

11Zhang B，Li MH，Sun XJ，etal.Intra-arterial vs intra-venous.Thrombolysis for anterior cerebral occlusion〔J〕.Can J Neurol Sci,2010；37(2)：240-4.

12Jauch EC,Saver JL,Aclams HP，etal.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：a guidelines for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association〔J〕.Stroke，2013;44(3):870-947.

13Parsons MW，Christensen S，Mc Elduff P，etal.Pretreatment diffusion-and perfusion-MR lesion volumes have a crucial influence on clinical respones to stroke thrombolysis〔J〕.J Cereb Blood Flow Metab，2010;30(6)：1214-25.

14Miteff F，Levi CR，Bateman GA，etal.The independent predictive utility of computed tomography angiographic collateral status in acute ischaemic stroke〔J〕.Brain，2009;132(pt8)：2231-8.

15陳淑芬，韓 翔，史朗峰，等.急性期腦梗死靜脈溶栓治療的有效性評價〔J〕.中華腦血管病雜志(電子版)，2009;3(6)：275-82.