老年缺血性腦卒中發病4.5 h內患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療轉歸不良的危險因素

張立紅 彭道勇 李 迪 許建平 王蘇平

(大連醫科大學附屬大連市中心醫院，遼寧 大連 116033)

急性腦梗死溶栓治療是目前最重要的恢復血流的措施，美國國立神經疾病和卒中研究所(NINDS)對腦卒中靜脈溶栓治療的研究證實，只要及時開通腦血流，缺血半暗帶可以得到拯救，臨床預后也可改善。恢復血流的治療方法主要包括靜脈溶栓、動脈溶栓、動靜脈聯合溶栓和機械取栓。重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)是目前公認的治療4.5 h內缺血性腦卒中唯一有效的藥物。目前認為，沒有試驗證實血管內溶栓治療較靜脈溶栓具有更好的治療效果和更低的出血并發癥〔1〕。盡管靜脈溶栓治療取得了進展，但仍有大約50%老年患者遺留神經功能殘疾和較非溶栓患者更高的癥狀性顱內出血〔2〕，本次研究通過觀察發病4.5 h內缺血性腦卒中行rtPA靜脈溶栓治療的老年患者的治療轉歸情況，探討引起治療轉歸不良的危險因素。

1 資料及方法

1.1一般資料 選取我科2011年4月至2013年4月收治的發病4.5 h內缺血性腦卒中行rtPA靜脈溶栓治療的老年患者75例。入選標準：①年齡60～80歲，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》rtPA靜脈溶栓治療的使用條件；②患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①失訪或死亡的患者；②既往有顱內出血，包括可疑蛛網膜下腔出血，近3個月有頭顱外傷史，近3 w內有胃腸或泌尿系統出血，近2 w內進行過大的外科手術，近1 w內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺。③近3個月內有腦梗死或心肌梗死，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經功能缺損；④合并嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者；⑤合并活動性出血或外傷，已口服抗凝藥物，且INR>1.5；⑥血小板計數低于100×109/L，收縮壓>180 mmHg，舒張壓>100 mmHg。入選患者中牙齦皮膚黏膜出血5例，消化道出血1例，皮下血腫2例，溶栓后腦出血8例(其中梗死后滲血3例，腦干出血破入蛛網膜下腔2例，基底節血腫2例，小腦出血1例)，腦疝死亡7例(額顳頂大面積腦梗死2例，腦干出血破入蛛網膜下腔2例，基底節血腫2例，小腦出血1例)；去骨瓣存活1例(額顳頂大面積腦梗死)。根據轉歸情況分為轉歸良好組(35例)和轉歸不良組(40例)。

1.2治療方法 rtPA(上海勃林格殷格翰藥業有限公司)0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)加入100 ml鹽水靜脈滴注，其中10%1 min內靜脈推注，其余持續1 h靜滴，用藥期間及用藥24 h內嚴密觀察患者，溶栓后24 h復查腦CT，如無出血給予抗血小板或抗凝治療。

1.3療效評價 臨床預后：用改良Rankin量表(MRS)評定臨床預后及獨立生活能力，0分：無癥狀；1分：除癥狀外無明顯殘疾，能承擔所有日常工作；2分：輕度殘疾，能承擔先前的活動，日常生活能自理；3分：中度殘疾，需要一些幫助，但無輔助能行走；4分：中重度殘疾，無輔助不能行走，日常生活不能自理；5分：重度殘疾，臥床，大小便失禁，需持續照顧。MRS 0～2分為預后良好，MRS 3～5分為預后不良。

1.4轉歸隨訪 患者發病后3個月進行面對面或電話隨訪，主要終點事件為患者死亡或腦卒中復發(不論出血還是缺血)，次要終點：獨立生活能力及與健康有關的生活質量，整體功能和生活情況。MRS判定獨立生活能力，歐洲生活質量量表(EuroQol)評估生活質量。

2 結 果

2.1影響治療轉歸的單因素分析 轉歸不良組患者年齡、心房顫動發生率、基線收縮壓、基線低密度脂蛋白、基線空腹血糖、基線同型半胱氨酸、心源性栓塞均明顯高于轉歸良好組患者，穿支小動脈閉塞發生率均明顯低于轉歸良好組患者(P<0.05，P<0.01)。其余各項兩組患者間均無統計學差異(P>0.05)。見表1，表2。

表1 年齡、性別、既往病史、用藥史、合并疾病對治療轉歸的影響

表2 基線血壓、血脂、血糖等對治療轉歸的影響

2.2影響治療轉歸的多因素分析 將上述有統計學意義的單因素納入Logistic回歸方程進行多因素回歸分析，結果顯示房顫及基線空腹血糖高是轉歸不良的獨立危險因素。見表3。

表3 影響治療轉歸的多元Logistic回歸分析

3 討 論

rtPA靜脈溶栓治療超早期腦梗死目前已經取得進展，隨著研究的不斷深入，該治療的獲益與風險評估顯得尤為重要，這有利于選擇更加適合的病例進行更加有效的治療，從而降低死亡率及致殘率，使更多的患者真正受益。

本文統計腦疝死亡的病例主要是出現了溶栓后癥狀性腦出血、溶栓前評分高的患者，因此，可認為部分病例也存在溶栓適應證掌握不足及溶栓過程不規范，腦疝死亡的患者主要為頸內動脈及大腦中動脈閉塞腦梗死面積大，目前認為嚴重的頸內動脈狹窄或閉塞溶栓獲益很少。溶栓后癥狀性顱內出血率文獻報道不同，范圍在1.6%～7.0%〔3〕。影響溶栓后顱內出血的因素主要有CT低密度梗死早期改變、血糖升高或糖尿病史、腦卒中癥狀的嚴重程度、腦卒中發作到開始溶栓的時間、高收縮壓、血小板減少、充血性心衰史、纖溶酶原激活物抑制劑降低。研究顯示〔4〕，溶栓前收縮壓升高是一個很重要的影響因素，靜脈溶栓后血壓升高和癥狀性顱內出血和死亡具有正相關性。因此，僅強調降低血壓會降低腦灌注，還需根據顱內動脈狹窄程度調控血壓，深入分析血壓升高的機制。最新研究認為側支循環不良的急性腦梗死超早期溶栓治療更易發生出血轉化〔5〕，由于條件所限本文靜脈溶栓出血轉化的患者未能行腦動脈側支循環檢查。有研究表明〔6〕rtPA靜脈溶栓后早期獲得再灌注基線DWI損傷體積大的患者有更大的癥狀性出血風險，動脈瘤不增加溶栓后腦出血風險。

目前血脂及他汀藥物的應用對靜脈溶栓后出血轉化的影響尚存爭議，有研究者認為溶栓前服用他汀降脂藥物可能增加癥狀性顱內出血，但對預后無明顯影響；高水平的甘油三酯增加癥狀性腦出血，與預后沒有相關性，總膽固醇和低密度脂蛋白及他汀應用對顱內出血及預后無影響。目前國內指南及專家共識建議患者年齡不超過80歲，但國外有超過80歲患者rtPA靜脈溶栓獲益的病例報道〔7〕，可認為如果選擇溶栓不良預后因素少的高齡患者靜脈溶栓仍可能獲益，因高齡患者樣本量少，本文未做系統分析。本文發病至靜脈溶栓治療小于3 h者30例，3～4.5 h 45例，小于3 h的病例轉歸不良比例為73.3%，可認為靜脈溶栓治療時間窗即使很小，仍有較大比例的轉歸不良，可見影響靜脈溶栓治療轉歸的因素非常復雜。本文結果還表明基線空腹血糖高為預后不良的預測因素，高血糖可增加溶栓后出血，可能的機制包括高血糖損害細胞代謝、降低血管反應性、增加血腦屏障通透性、加重再灌注腦組織的酸中毒。血糖增高的患者梗死體積大、預后差，可能是由于高血糖增加了乳酸堆積和單獨通過恢復血流不能彌補提高能量水平引起的pH下降，因此控制急性期的高血糖將有助于改善預后。

腦梗死超早期rtPA靜脈溶栓可改善遠期預后，盡管溶栓治療增加了腦梗死出血轉化，但死亡率未增加。積極控制溶栓不利因素，加大腦梗死溶栓治療宣傳力度，減少院外及院內延誤，深入研究腦梗死靜脈溶栓機制，正確識別溶栓治療獲益的患者，可使更多患者納入靜脈溶栓治療，個體化治療，使更多的急性腦梗死患者獲益。

4 參考文獻

1Kirmani JF，Alkawi A，Panezai S，etal.Advances in thrombolytics for treatment of acute ischemic stroke〔J〕.Neurology，2012；79；S119-25.

2富克非，高 瑩，王 琦，等.rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中20例〔J〕.中國老年學雜志，2012；32(8)：1682-3.

3李 欣，李 雯，劉凌云，等.早期靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的臨床療效〔J〕.中國老年學雜志，2011；31(24)：4926-7.

4Tsivgoulis G，Frey JL，Flaster M，etal.Pre-tissue plasminogen activator blood pressure levels and risk of symptomatic intracerebral hemorrhage〔J〕.Stroke，2009；40(11)：3631-4.

5周俊山，徐夢怡.尿激酶動脈溶栓與重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中的療效比較〔J〕.中國腦血管病雜志，2011；8(7)：352-7.

6Ribo M，Montaner J，Monasterio J.etal.Role of homocysteine in the acute phase of stroke〔J〕.Neurologia，2004；19(1)：10-4.

7Bang OY，Saver JL，Kim SJ,etal.Collateral flow averts hemorrhagic transformation after endovascular therapy for acute ischemic stroke〔J〕.Stroke,2011；42(8)：2235-9.