不同劑量注射用鹽酸表柔比星在老年腫瘤患者體內的藥物動力學變化

孫 培 周 波

(武漢市青山區武鋼第二職工醫院藥劑科，湖北 武漢 430085)

注射用鹽酸表柔比星(表阿霉素，EPI)是蒽環類抗腫瘤藥，為阿霉素的同分異構體，但毒副作用較阿霉素小，特別是心臟和骨髓毒性明顯降低。EPI對阿霉素不敏感的腫瘤如膀胱癌、直腸癌、胃癌也有一定療效〔1～3〕，同時藥物的代謝與排泄也較阿霉素快〔4〕。近年來研究表明腫瘤的化療存在明顯的劑量-效應關系，關于高劑量EPI的藥物動力學研究國外已有大量報道〔5，6〕，但是國內相關報道尚少見。本研究對靜脈應用兩種劑量水平的EPI后老年腫瘤患者藥代動力學特點及個體差異、毒副作用、臨床療效進行了觀察與分析，初步探討不同劑量的EPI在老年腫瘤患者體內的藥物動力學過程。

1 材料與方法

1.1臨床資料 選擇2013年6月至2014年6月在某院腫瘤科收治30例老年惡性腫瘤患者，均為初治患者且經組織學和細胞學證實，其中男18例，女12例，年齡50～82〔平均(62.9±7.1)〕歲。肺癌8例，乳腺癌9例，胃癌7例，食道癌6例，卡式評分均>80分。

1.2治療方案 將30例腫瘤患者隨機分為高劑量EPI組和常規劑量EPI組，每組15例。高劑量EPI組：120 mg/m2EPI(法瑪西亞普強公司生產，規格10 mg/支，產品批號9FLOA1)溶于100 ml 5%葡萄糖溶液后靜脈滴注75 d/min，持續20 min；常規劑量組：60 mg/m2EPI溶于50 ml 5%葡萄糖溶液后靜脈推注，持續7 min。化療前后30 min均用鹽酸格拉司瓊(四川太極制藥有限公司生產，規格3 mg/支，產品批號050111001)行止吐治療。肺癌采用環磷酰胺(CTX)+順鉑(DDP)+EPI方案，胃癌采用(MMC)+5-氟尿嘧啶(5-FU)+EPI方案，食道癌采用DDP+5-FU+EPI方案，乳腺癌采用CTX+5-FU+EPI方案。

1.3樣本采集與處理 所有患者治療第1個療程后采血，EPI靜滴或靜推結束后5、10、30 min、1、4、8、12、24、48、72 h分別采血3 ml，離心后取上層血清。準確吸取1.0 ml血清于10 ml尖底離心管中，加入10 μl柔紅霉素內標溶液，混勻，加入3 ml乙醚：二氯甲烷(3∶2,V/V)混合溶液，旋蝸振蕩3 min,5 000 r/min離心5 min，取上層有機溶液于另一10 ml尖底離心管中，55氮氣吹干，加入100 μl流動相溶解，取50 μl進樣。

1.4血藥濃度測定 參照王增壽等〔7〕方法測定EPI血藥濃度。高效液相色譜儀(HP1100型)為美國惠普公司產品，色譜條件：色譜柱為島津ODSC原裝柱(150 mm×4.6 mm，編號8122797)，熒光檢測器(惠普 HP1046A)：激發波長480 mn，發射波長560 nm；流動相：0.02 mmol/L磷酸二氫鉀緩沖液∶乙腈(68∶32,V/V)，用磷酸調節pH至3.5，流速0.8 ml/min；進樣量50 μl，室溫測定。鹽酸EPI標準品由蘇州普強制藥廠提供，柔紅霉素對照品為上海愛寶制藥廠生產。乙腈為色譜純，乙醚、二氯甲烷為分析純，水為純化水。采用中國藥理學會數學藥理專業委員會編制的3P87程序對血藥濃度數據進行房室模型擬合和藥物動力學參數計算。用房室模型分析數據所得的EPI藥物動力學參數包括：血藥最高濃度(Cmax)，血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)，清除率(CL)，表觀分布容積(Vc)，分布相半衰期(t1/2α)，消除相半衰期(t1/2β)等。

1.5療效評價方法 療效評定參照2000年WHO實體瘤療效評定標準：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩定(SD)，疾病進展 (PD)，以CR+PR為有效。毒副反應分級按照WHO的化療藥物毒性評價標準進行評價。

2 結 果

2.1兩組平均藥物濃度比較 兩組應用EPI后平均血藥濃度測定結果見表1。

2.2主要藥物動力學參數比較 兩組患者藥物動力學基本符合三室模型，主要參數見表2。

表1 兩組應用EPI后平均血藥濃度比較

表2 兩組應用EPI后主要藥物動力學參數

2.3兩組療效及毒副反應比較 高劑量組CR 2例，PR 6例，總有效率RR(CR+PR)為53.3%；常規劑量組CR 0例，PR 3例，RR為20%，兩組有效率差異無統計學意義(χ2=3.589,P=0.058)。另外，SD 6 vs 9例，PD 1 vs 3例。兩組均未出現治療相關死亡，不良反應主要為消化道反應和骨髓抑制，髓抑制主要是白細胞下降、血紅蛋白下降，血小板減少等，消化道反應為輕中度的惡心、嘔吐等。常規劑量組Ⅲ度骨髓抑制6例，Ⅱ度6例，Ⅰ度3例。高劑量組Ⅲ度骨髓抑制7例，Ⅱ度7例，Ⅰ度1例。高劑量組出現1例Ⅱ度，1例Ⅰ度心電圖改變，后均自行緩解。兩組未見明顯充血性心衰的發生。

3 討 論

本研究結果表明，靜脈應用EPI后體內藥物動力學行為符合三室模型，具有分布快，消除較緩慢的特點，這與國內外文獻報道的結果是相一致的〔8，9〕。Prado等〔5〕曾以70 mg/m2EPI給患者靜滴后測得最高血藥濃度(給藥后5 min)為2 000 μg/L，給藥后48 h為7～10 μg/L，對比可見國外靜脈滴入70 mg/m2EPI最高血藥濃度值較高，可能與國內采用的實際劑量偏小有關。

國內外研究早已發現EPI在藥代動力學方面存在較大的個體差異，在本研究中也發現了類似的現象。血藥濃度的最大值在不同患者體內相差可達2～3倍，這可能與給藥劑量的準確性有關，EPI主要由肝臟代謝，與其體內的代謝酶活性密切相關。這種藥代動力學上的差異對于腫瘤化療的劑量估計和療效評定都帶來了很大的困難，因此血藥濃度的檢測及具體患者藥物動力學的分析對于腫瘤患者的個體化化療具有重要的指導意義。

研究表明化療藥物的劑量增加1倍其增加的生物有效的強度系數只有1.3左右。高劑量EPI用于晚期乳腺癌化療的有效率57%～69%〔10〕。本研究表明高劑量化療有提高療效的趨勢，如果增大樣本數、統一病種及給藥方案等有望得出療效提高的結論。蒽環類藥物雖然抗腫瘤療效確切，抗瘤譜廣且呈現出明顯的劑量-效應線性關系，但是可以引起脫發、骨髓抑制和心臟毒性等毒副反應，限制了其在臨床的應用。結合本研究結果以及劑量-效應關系，可以設想通過分次給予高劑量EPI的方法，即分兩次于2 d內給患者靜脈滴入，有可能降低給藥后短期內的血藥濃度，從而減輕高劑量藥物對心、肝、腎等的毒副作用，同時第1天給藥在改藥的消除相半衰期內，從而使血藥濃度較長時間維持在好水平從而提高療效。但是不同給藥方法的臨床療效尚待進一步的研究。

綜上所述，本研究結果表明EPI的體內藥代動力學符合三室模型特征，具有個體差異大，消除緩慢等特點，同時高劑量與常規劑量比，藥代動力學主要參數沒有明顯變化，但是具有提高療效的趨勢，且兩種劑量的EPI化療耐受性均較好。

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