肝癌患者微創治療前后血清AFP、SF、DCP水平變化與預后的相關性

劉 巍 溫春陽 王愛平 董 嵐 陳 倩 王 瑤 孫亞臣 郝 銳

(北華大學肝病研究所，吉林 吉林 132001)

肝細胞癌(HCC)簡稱肝癌，占原發性肝癌的90%以上，其死亡率在惡性腫瘤中居第2位〔1〕，我國新近HCC發病率極高，占全世界50%以上〔2〕，外科手術切除、射頻消融(RFA)、肝動脈化療栓塞(TACE)和肝移植是目前治療肝癌的主要措施。甲胎蛋白(AFP)是診斷HCC的一種特異性腫瘤標志物，具有早期診斷及鑒別診斷的作用〔3〕，并且已有研究證實，AFP可用來預測腫瘤遠處轉移及患者預后。血清鐵蛋白(SF)以肝實質細胞中含量最多，可作為肝臟疾病的重要參考指標，但對HCC患者評估病情和預后的臨床意義待進一步研究〔4〕。異常凝血酶原(DCP)由肝細胞合成，被證實是一種對診斷及預后評價有重要臨床意義的肝腫瘤標志物〔5〕。本研究通過比較HCC患者微創治療前后血清AFP、SF、DCP的水平變化,旨在探討其在評價HCC治療效果以及對患者預后的影響，為臨床提供理論依據。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2009～2013年我院確診并首次進行RFA和TACE術治療的HCC患者43例(RFA治療24例、TACE治療19例)，年齡60～79〔平均(68.3±7.8)〕歲。均符合2011版《原發性肝癌診療規范》且無其他嚴重并發癥、癌栓和遠處轉移。

1.2分組標準 將患者治療前血清AFP、SF和DCP的值作為基線，分為術后AFP、SF和DCP值下降超過50%組(A1、B1和C1組)，術后AFP、SF和DCP值升高及降低變化在50%以內組(A2、B2和C2組)。分別比較A1和A2、B1和B2、C1和C2之間的總生存時間(OS)。

1.3研究方法 標本采集：于術前2 d和術后7 d采集患者肘靜脈血5 ml，于離心機分離血清后置于-80℃的冰箱備用,并統一檢測。 腫瘤標志物的測定：用酶聯免疫法檢測DCP，用化學發光微粒子免疫法檢測AFP和SF。

1.4統計學方法 應用SPSS20.0軟件進行分析，用Kaplan-Meier法進行生存分析，組間差異性比較采用log-rank檢驗，并繪制生存曲線圖。

2 結 果

A1組和A2組的1年OS(95.50% vs 81.00%)無明顯差別(P>0.05)，2年OS(81.80% vs 52.40%)差異顯著(P<0.05)，A1組和A2組生存曲線對比見圖1。B1和B2組的1年(88.00% vs 88.9%)、2年OS(72.00% vs 61.10%)無明顯差別(P>0.05)。C1組和C2組的1年OS(95.70% vs 80.00%)無明顯差別(P>0.05)，2年OS(88.00% vs 38.90%)差異顯著(P<0.05)，C1組和C2組生存曲線對比，見圖2。

圖1 A1與A2組2年生存曲線對比

圖2 C1與C2組兩年生存曲線對比

3 討 論

HCC是我國最常見惡性腫瘤之一，患病人數約占全球肝癌的55%〔6〕。由于HCC患者的早期癥狀常不明顯，就診時大多已是中晚期，漏診率約為30%～40%〔7〕，這是目前HCC患者低生存率的原因之一。近幾年，HCC的發病率及病死率呈明顯上升的趨勢〔8〕。目前，HCC的診斷主要依靠影像學技術，但有些并不能確定其病變性質。研究證實〔9〕，聯合檢測血清腫瘤標志物有助于提高HCC的診斷率，對HCC患者治療效果、復發轉移及預后也有一定的臨床價值。腫瘤標志物是腫瘤細胞所產生或分泌，并釋放到血液、細胞及體液中，反映腫瘤存在和生長的一類物質。目前AFP是HCC的重要腫瘤標志物，在肝癌的早期診斷、治療監測、治療效果及預后評價等方面都有重要意義〔10〕。近來，有報道稱血清AFP值的變化能反映中、晚期HCC患者的系統化療以及經動脈栓塞化療的效果。一些研究表明AFP對HCC患者預后有非常重要的價值〔11〕,HCC患者術后幾天內AFP的下降可以反映個體對手術的良好反應〔12〕。

本研究說明在微創治療前后血清AFP和DCP早期變化能用來評價患者的治療效果以及預后，這和許多學者的報道相一致。有報道稱血清SF水平可以作為患者的一個預后指標，然而在此研究中，B1與B2組的2年OS時間相比無明顯差別，可能因血清SF患者的生存影響較小，加上本研究的病例數有限。另外RFA與TACE療效無明顯差異，但有報道提出RFA的遠期療效優于TACE療效，需要進一步延長隨訪時間以及擴大樣本量來驗證此結果。結合患者的多種危險因素分析，肝功能分級是微創治療手術后影響HCC患者生存時間的獨立危險因素，其他危險因素無統計學意義，可能與此次研究的病例來源局限有關，需要多中心的前瞻性研究來進一步驗證此研究的結果。總之，臨床醫師可以根據治療之后的血清AFP、SF和DCP等多種標志物早期應答來評價治療效果和調整進一步的治療方式。因此，對于那些無應答的患者可以考慮應用輔助性的化療。更重要的是能夠給予患者最快速有效的治療以及節省醫療消耗，延長患者生存時間。血清標志物測量是簡單、快速和價格低廉的檢查。在世界上大部分地區是操作獨立和通用的方法，并且在沒有可靠影像學評估的國家和地區可能具有極其特殊的價值。

Chan等〔13〕報道晚期HCC患者在經過系統化療之后血清AFP值與基線相比下降>20%，有較好的影像學應答以及較長的OS。因為HCC患者合并肝硬化和肝炎會對AFP檢測值的波動有較大的影響，所以本研究選擇相對較高的50%作為標準來發現腫瘤標志物術前術后的變化與HCC患者預后的關系，而最大程度減少其他因素的影響，Vora等〔14〕提出晚期HCC患者在經過系統治療之后血清AFP值與基線相比下降>50%是判定患者治療效果的一個十分有用的指標。此外，Shao等〔15〕認為血清AFP早期應答是預測患者治療效果和患者預后的重要替代指標。Weismüller等〔16〕提出SF濃度不僅能預測肝移植前死亡率而且能預測肝移植后的死亡率。有報道稱在局部熱消融治療前DCP水平的增高能顯著降低患者生存率〔17〕。

綜上所述，微創治療前后血清腫瘤標志物AFP、DCP的變化可以對臨床預后結果做出有效的評價，SF作為影響肝癌術后的因素仍有待進一步研究。

4 參考文獻

1葛均波，徐永健.內科學〔M〕.第8版.北京:人民衛生出版社,2013：429.

2汪 文,黃 衛.肝癌表觀遺傳學研究的進展〔J〕.國際消化病雜志,2013;33(2):75-7,92.

3龔顯恩,劉 娟.肝硬化合并肝癌患者血清甲胎蛋白、膽堿酯酶、總膽汁酸水平與Child-Pugh分級間的相互關系〔J〕.檢驗醫學,2012;27(1):79-80.

4王曉偉，趙詹東，張 勇.腫瘤標志物在肝癌早期診斷中的聯合應用〔J〕.河北醫藥，2013;35(6):821-2．

5龔麗敏.異常凝血酶原在原發性肝癌診斷中的臨床應用〔J〕.河北醫科大學學報,2012;33(5):600-1.

6中國抗癌協會肝癌專業委員會，中國抗癌協會臨床腫瘤學協作委員會，中華醫學會肝病學分會肝癌學組．原發性肝癌規范化診治專家共識〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2009;14(3):259-69．

7Murakata A,Tanaka S,Mogushi K，etal.Gene expression signature of the gross morphology in hepatocellular carcinoma〔J〕.Ann Surg,2011;253(1):94-100．

8袁樹芳，吳 濤，蘇中振，等．原發性肝癌常規超聲漏診原因分析〔J/CD〕.中華醫學超聲雜志：電子版,2012;9(9):24-6.

9余幼林，秦成坤，崔現平，等．上皮細胞黏附分子與肝癌診斷的研究進展〔J〕.中國普通外科雜志，2012;21(7)：873-6.

10Shan YF，Huang YI，Xie YK，etal．Angiogenesis and clinicopathologic characteristics in different hepatocellular carcinoma subtypes defined by EpCAM and alpha-fetoprotein expression status〔J〕.Med Oncol,2011;28(4):1012-6．

11Dhanasekaran R,Kooby DA,Staley CA,etal.Prognostic factors for survival in patients with unresectable hepatocellular carcinoma undergoing chemoembolization with doxorubicin drug-eluting beads:a preliminary study〔J〕.HPB (Oxford),2010;12(3):174-80.

12Hsieh CB,Chen TW,Chu CM,etal.Is inconsistency of alpha-fetoprotein level a good prognosticator for hepatocellular carcinoma recurrence〔J〕.World J Gastroenterol,2010;16(24):3049-55.

13Chan SL,Mo FK,Johnson PJ,etal.New utility of an old marker:seriala-fetoprotein measurement in predicting radiologic response and survival of patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy〔J〕.J Clin Oncol,2009;27(3):446-52.

14Vora SR,Zheng H,Stadler ZK,etal.Serum alpha-fetoprotein response as a surrogate for clinical outcome in patients receiving systemic therapy for advanced hepatcellular carcinoma〔J〕. Oncologist,2009;14(7):717-25.

15Shao YY,Lin ZZ,Hsu C,etal.Early alpha-fetoprotein response predicts treatment efficacy of antiangiogenic systemic therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma〔J〕.Cancer,2010;116(19):4590-6.

16Weismüller TJ,Kirchner GI,Scherer MN,etal.Serum ferritin concentration and transferrin saturation before liver transplantation predict decreased long-term recipient survival〔J〕.Hepatology,2011;54(6):2114-24.

17Toyoda H,Kumada T,Kaneoka Y,etal.Prognostic value of pretreatment levels of tumor markers for hepatocellular carcinoma on survival after curative treatment of patients with HCC〔J〕.J Hepatol,2008;49(2):223-32.