重組人酸性成纖維細胞生長因子在半月板損傷關節鏡術中的臨床應用

龍玉斌 劉大林 陳賢奇 李 彤▲

1.河北醫科大學附屬石家莊市第三醫院骨科，河北石家莊 050000；2.上海市徐匯區大華醫院骨科，上海 200237；3.上海中醫藥大學附屬普陀區中心醫院骨科，上海 200062

半月板的生物力學功能包括潤滑關節、傳遞負荷、吸收震蕩和維持關節穩定等重要作用[1]。大量的實驗證明了軟骨細胞具有分裂能力，打破了半月板自身軟骨細胞惰性學說，體外試驗如半月板培養和動物試驗均提示半月板裂傷修復的可能性[2]。研究顯示，半月板撕裂組織主要為成纖維細胞，半月板縫隙的接合和細胞的爬行，是半月板撕裂損傷的最重要的愈合因素。研究顯示重組人酸性成纖維細胞生長因子是一種功能性多肽，其可通過與結締組織中的成纖維細胞生長因子受體（FGFR）結合，激活膜受體酪氨酸蛋白激酶信號傳遞途徑信號通路（Ras-MAPK），刺激成纖維細胞生長，促進半月板縫隙間細胞的爬行，修復半月板損傷。本研究于2012年4月～2013年12月，采用多中心、隨機對照試驗方法，評價術中關節腔沖洗重組人酸性成纖維細胞生長因子，觀察其對半月損傷的修復作用及對關節功能的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選標準：①具有明顯的膝關節癥狀體征，如膝關節疼痛、關節絞鎖、關節彈響，內或外側麥氏征陽性。②X線片、核磁共振成像（MRI）、關節液檢查支持膝關節半月板損傷，同時上述檢查排除了其他疾病。③倫理委員會審議通過。排除標準：①合并惡性腫瘤、肝功能異常[谷丙轉氨酶（ALT）或谷草轉氨酶（AST）＞3×正常值上限（ULN）]、腎功能異常[肌酐（SCr）＞3×ULN]；②患有精神疾病，不能行功能評分；③患者不能堅持隨訪。

1.2 研究設計

采用多中心、隨機對照試驗方法，入選我國3個研究中心480例半月板損傷患者。根據隨機數列分為治療組及對照組。治療組240例患者（患肢324條），失訪9例，隨訪至231例，312條患肢。對照組240例患者（患肢339條），失訪24例，隨訪至216例，患肢302條。兩組年齡、性別、病程、關節功能評級、半月板損傷類型等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 見表1。

1.3 治療方法

兩組在連續硬膜外麻醉下，患者取平臥位，患膝常規消毒鋪巾。常規膝關節鏡入路。先按髕上、髕內側、髕下、髕外側順序檢查清理關節腔，磨削游離浮起的關節面，切除侵入軟骨面的滑膜，摘除游離體，切除骨贅。然后根據半月板損傷類型進行相應手術處理，在關節鏡監視下通過前內側入口送入手術用配套器械。擺放舒適手術體位打開關節間隙，以籃鉗依次咬除，將半月板修成接近正常形態的月牙狀，并行相應的切除術和縫合手術。術中行McMurray征試驗，確定無彈響后，治療組給予rh-aFGF 4支溶于40 mL生理鹽水沖洗關節腔，并穩定1～2 min。對照組則僅給予生理鹽水沖洗，并穩定1～2 min。沖洗完畢后，兩組均關節腔內注射玻璃酸鈉，屈伸膝關節使之在關節腔內分布均勻。術后膝關節棉墊加壓包扎，術后常規應用抗生素預防感染，患者伸膝，抬高患肢，1周后觀察傷口愈合情況，并給予適當換藥處理，1個月內少行走，避免負重行走或運動，6個月內避免劇烈運動。

表1 兩組基線狀況比較

1.4 評價指標

隨訪6個月，對各種半月板損傷類型（包括眾裂、橫裂、放射裂、斜裂、復合裂、活瓣裂）行Lysholm膝關節功能評分[3]，并根據Ikeuchi評價關節功能等級[4]：①優：無任何體征，不痛，活動范圍正常；②良：無任何體征，活動時偶有疼痛，活動范圍正常；③可：有體征，活動時輕至中度疼痛，活動范圍正常；④差：有體征，活動時中至重度疼痛或休息時疼痛，活動受限。患肢分別由3個康復醫師獨立評價，并取平均數值。并采用MRI檢測半月板修復情況。

1.5 統計學方法

采用統計軟件SPSS 17.0對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩獨立樣本的計量資料采用t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Ikeuchi關節功能評級

隨訪6個月，治療組關節功能優等率為41.7%，對照組為33.4%，兩組比較差異有統計學意義 （χ2=4.422，P=0.035）。 兩組關節功能良、差等比率差異均無統計學意義（P ＞ 0.05）。 見表2。

表2 兩組Ikeuchi關節功能等級比較[n（%）]

2.2 Lysholm膝關節功能評分

術后6個月治療組縱裂、水平裂、斜裂評分與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組放射裂、變異裂術后6個月評分比較，差異無統計學意義（P ＞ 0.05）。 見表3。

表3 兩組Lysholm膝關節功能評分（分，±s）

表3 兩組Lysholm膝關節功能評分（分，±s）

對照組治療前術后6個月治療組治療前術后6個月231 216 24.1±4.6 98.7±5.2 25.5±2.7 81.6±5.0 23.4±2.4 95.2±5.4 23.2±2.6 78.4±7.4 22.2±4.1 89.3±2.3 27.2±2.9 76.6±6.4 21.3±4.5 83.4±3.2 23.4±3.1 81.6±5.0 27.2±4.7 78.2±5.5 27.6±2.9 74.4±5.2組別 例數 縱裂 水平裂 斜裂 放射裂 變異裂

3 討論

半月板損傷與年齡、職業、運動水平等有較為密切的關系，半月板受到損傷的機會，損傷的特點或類型等也各不相同，半月板損傷可發生于自兒童至老年的任何年齡，大多數報道以20～40歲發病居多，但中老年人發病率有所增加，一般而言男性發病率大于女性[5]。半月板損傷的機制往往與膝關節突然出現急性猛力擠壓旋轉有關，半月板的活動與股骨脛骨活動相矛盾，因此半月板被擠壓碾磋而極易撕裂[6]。半月板損傷癥狀和體征主要表現為疼痛，腫脹、膝關節交鎖、打軟腿、Mcmurray征陽性、單腿下蹲試驗陽性、四頭肌廢用性萎縮[7]。半月板損傷類型主要包括縱裂、斜裂、水平裂、復合裂、變異裂等。半月板損傷的愈合于病程及撕裂的縫隙大小具有密切的關系[8]。裂傷的范圍越大、裂口越長，愈合越困難，裂口邊緣形成一單層圓柱形細胞，妨礙半月板的愈合[9]。目前半月板損傷，主要采用關節鏡手術治療方法，通過手術縫合，使斷端緊密貼合，更有利于血管、軟組織的爬行長入，故對半月板的愈合有極大的促進作用[10]。研究顯示，半月板縫合術后4 h，半月板損傷處細胞數量明顯增多，主要分布幼稚成纖維細胞，形成膠原纖維或結締組織，其主要成分為成纖維細胞。因此在半月板損傷部位，促進成纖維細胞生長對刺激結締組織及半月板邊緣組織細胞的生長尤為重要[11]。

rh-aFGF是通過提取相關基因轉入大腸桿菌中，通過發酵工業、提純而得到的重組人酸性成纖維細胞生長因子，是一種含155個氨基酸殘基的功能性多肽[12]。具有刺激細胞有絲分裂的作用。其機制可能與rh-aFGF與受體結合后，激活ras-MAPK信號通路，刺激傷口組織細胞生長爬行，加快半月板縫隙接合。半月板的修復主要體現于關節功能的改善[13-16]。本研究證實了術中給予rh-aFGF治療后，隨訪6個月，治療組關節功能優等率與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。另外Lysholm膝關節功能評分顯示，術中給予rh-aFGF，治療組縱裂、水平裂、斜裂評分分別為（98.7±5.2）、（95.2±5.4）、（89.3±2.3）分，對照組縱裂、水平裂、 斜裂評分分別為 （81.6±5.0）、（78.4±7.4）、（76.6±6.4）分，兩組比較差異有統計學意義（P ＜ 0.05）。對放射裂、變異裂患者，rh-aFGF則無明顯的改善作用（P ＞ 0.05），可能一方面，術中與損傷較大，術中用藥劑量過小有關，一方面與樣本量較小有關系。

綜上所述，對于縱裂、水平裂、斜裂的半月板損傷患者，術中給予rh-aFGF可以通過修復半月板損傷，改善關節功能，雖然短期療效令人滿意，但是尚需長時間隨訪，最好采用大樣本的關節鏡下檢查觀察半月板愈合情況。

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