IL-6、C反應蛋白與2型糖尿病并發癥的關系研究進展*

張曉坤 孫曙光

糖尿病是由于遺傳和環境因素導致的胰島素分泌絕對不足或相對不足而引起的以多尿、多飲、多食、體重下降等為典型臨床表現的慢性、全身性、代謝性疾病。臨床對糖尿病的治療并不陌生，但均是以控制飲食及體重，胰島素的體外補充，促進分泌等方面控制血糖平穩；而針對病因的治療方面的研究還不成熟，使醫者在預防及控制糖尿病發病來說處于被動局勢，對于糖尿病病因的闡述至今尚有許多學說，其中近年來炎癥致病這一學說受到普遍關注。IL-6及CRP具有多種生物學功能，IL-6參與人體的許多生物學過程，如參與免疫應答、誘導肝細胞的急性期反應、調節體溫、參與炎癥反應、調節腫瘤細胞的生長、促進造血和調節神經內分泌系統等。IL-6最主要的生理作用是調節免疫應答和作為炎性因子參與炎癥反應，它激活T淋巴細胞，并誘導B淋巴細胞的終末期分化，使之成為具有分泌免疫球蛋白的活性細胞。IL-6就是活化的炎性細胞和血管細胞分泌的促炎性細胞因子。國內越來越多的研究報道IL-6在很多疾病中均有表達，如帕金森、急性腎衰竭、肝衰竭、類風濕性關節炎等諸多疾病。在2型糖尿病發病過程中，IL-6作用于胰島，低濃度IL-6促進胰島分泌，高濃度IL-6則抑制胰島素分泌[1]。胰島素抵抗以及胰島素分泌不足引起的高血糖均可以促進胰島B細胞分泌大量的IL-6，進而促進B淋巴細胞分化和T淋巴細胞過度激活，與其他細胞因子和效應細胞產生的細胞毒作用結合，可以引起胰島細胞死亡，加重胰島素抵抗，促進糖尿病的發生發展。在炎癥過程中，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）也是一個參與其中的重要炎癥因子，CRP是一種環狀五聚體蛋白，具有顯著的耐熱及抗蛋白酶降解的能力。CRP的生物活性包括宿主對感染的防御反應、對炎癥反應的吞噬作用和調節作用等；與受損細胞、凋亡細胞及核抗原的結合，使其在自身免疫病方面也起著重要作用。炎癥因子可能通過干擾胰島素信號傳導而誘發胰島素抵抗，還可導致β細胞功能受損，使血糖升高。而慢性高血糖狀態本身也可導致氧化應激的增高，進一步加強炎癥反應[2]，CRP升高者糖尿病發病率增加2.3倍，C反應蛋白是急性時相蛋白中最突出的代表，在機體遭受損傷后，它在體內會急速上升，因而被認為是感染和炎癥的早期標志。CRP是2型糖尿病發病最強的預測因子[3]。

1 IL-6、CRP與糖尿病各并發癥之間的關系

1.1 IL-6、CRP與糖尿病腎病的關系 血糖升高引起的微血管病變的典型改變是微循環障礙和微血管基底膜增厚，主要累及腎臟，腎小球微血管病變導致腎小球濾過率增高出現蛋白尿，病情進一步進展最終導致腎功能衰竭甚至尿毒癥，成為糖尿病死亡的主要原因之一[4-5]。IL-6可能通過調節腎小球系膜細胞的有絲分裂促進該細胞增殖并產生和釋放前列腺素引起腎小球微血管改變，在DN早期和中期腎小球濾過率增高中起作用。近年研究發現細胞因子中的白細胞介素-6（interleukin，IL-6）被認為是高糖環境中或DM狀態下多種生理生化改變導致糖尿病腎病的最后的中介物質[6-8]。有研究表明，有效控制血糖可能會降低炎癥因子水平，有助于預防DN.在糖尿病腎病中，血糖、血脂代謝異常導致微血管內皮損傷繼而誘發炎性病變，而炎癥導致血管內皮釋放更多的IL-6，繼而加重血管病變，造成惡性循環。DN的發病在代謝紊亂與血流動力學機制基礎上，慢性炎癥是其持續進展的關鍵因素。CRP受TNF-A、IL-6等炎癥源性細胞因子調控，可刺激血管內皮因子釋放，使微血管基膜增厚，繼而引起供應神經組織的血流減少、缺血甚至壞死，導致周圍神經、自主神經以及神經元和髓鞘的損害，引起神經沖動傳導阻滯，而出現各種神經損害的癥狀，故CRP在T2DM周圍神經病變的發生發展中起著重要作用。，是臨床上最有效的炎癥標志物之一，越來越多的研究表明CRP與DN之間有著密切的關系。MAU是腎臟廣泛血管內皮細胞受損和功能異常的標志，MAU的升高提示DN的進展。有資料顯示糖尿病患者中CRP水平隨著MAU的增加而升高，提示炎癥在DN進展中的重要作用。CRP的增加反映了內皮細胞功能障礙，可導致腎血管內皮細胞和系膜細胞的損害，進而造成MAU的增加。更多學說表明炎癥參與糖尿病致病過程，而IL-6與CRP等重要炎癥因子通過不同途徑造成腎臟血管內皮損傷，使糖尿病腎病進展。

1.2 IL-6與糖尿病大血管病變的關系 糖尿病的各種并發癥尤其是心血管并發癥，已成為糖尿病患者致殘和致死的主要原因。越來越多的證據表明炎癥反應在2型糖尿病的發生機制中起媒介作用。T2DM血管病變的病理基礎是動脈粥樣硬化，近期研究表明，長期反復的慢性炎癥是動脈粥樣硬化形成與擴展的重要組成部分，是引發血管病變的獨立危險因素[9]。IL-6是在炎癥反應中起核心調節作用的因子，血管內皮細胞及平滑肌細胞分泌的IL-6作用于血管壁而引起血管壁損傷參與動脈粥樣硬化的形成，IL-6的升高反應了內皮功能紊亂，總之循環的和局部的IL-6的產生將導致前血栓形成的狀態，而這將增加動脈粥樣硬化并發癥的風險。CRP在糖尿病心血管事件的發生中是獨立的預測因子，其升高與糖尿病心血管事件密切相關[10-11]。長期的慢性炎癥使平滑肌細胞增生，形成損害，白細胞或血小板對血管內皮細胞的黏附性和通透性增加，促進血凝并誘導產生血管活性因子、細胞因子及生長因子，從而使肝臟合成CRP增加，致血管內皮舒張因子、一氧化氮系統功能障礙，從而使內皮細胞的功能受損，造成不可逆損害。有研究表明動脈粥樣硬化的斑塊存在VEGF，糖尿病患者長期高血糖狀態，高血糖可增加VEGF的表達[12-13]；此外體內缺氧、氧化應激、糖基化終末產物聚積均可增加體內VEGF的表達。

1.3 IL-6與視網膜病變的關系 糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）也是糖尿病常見的嚴重的血管并發癥，在我國糖尿病視網膜病變是致盲的重要原因，占致盲人群7.7%。視網膜早期血管病變具體表現為微血管內皮細胞間的緊密連接松弛，通透性增加，毛細血管基底膜增厚，微血管硬度增加；包繞在毛細血管周圍的周細胞消失，毛細血管壁形成氣球樣變的空洞；內皮細胞過度增殖，導致毛細血管閉塞、小出血以及脂質沉積（硬性滲出），最終視網膜微血管細胞結構完全喪失并出現毛細血管的無細胞化[14]。DR的病理特征為視網膜新生血管形成和血-視網膜屏障（Blood-retinal barrier，BRB）的破壞，它是糖尿病患者視力喪失的主要原因。大量的報道指出，DR的最重要原因是高血糖，長期的高血糖癥導致氧化酶損傷，微血栓形成，細胞粘附分子活化、白細胞淤積和細胞因子活化，繼之，缺氧調節的生長因子的表達增加和細胞因子產生。VEGF是目前所知促新生血管作用最強、最直接的生長因子[15]。IL-6會促進VEGF的表達，VEGF促進視網膜微血管的增植而引起病變。Zhou等[16]為了研究DR病理過程中VEGF和IL-6在眼房水中所起的作用，在白內障手術中收集眼房水的樣本，DR的分級根據白內障術后的眼底檢查和眼底熒光造影。實驗組包括NDR 21例、BDR 26例和PDR 29例，對照組為健康白內障患者20例。房水中VEGF和IL-6的濃度采用ELISA法檢測。IL-6的水平在NDR組、BDR組、PDR組中逐漸遞增，而對照組中IL-6的水平顯著低于視網膜病變組。但是AbuelAsrar等研究則表明IL-6沒有在房水中檢出。目前對于IL-6在糖尿病視網膜病變中是否有必然的聯系，還需進一步更加嚴謹周密的研究。眾多研究表明CRP在糖尿病中的作用不容忽視，首先CRP可引起局部炎癥，導致內皮細胞功能障礙或直接損害內皮細胞產生微血管病變，發展成為DR。有研究表明CRP與內皮的激活和損傷有關[17]。當內皮細胞通透性增加，通過合成粘附分子及低分子趨化物，促進白細胞合成，繼而釋放超氧化物和蛋白水解形成CRP，引起組織損傷。隨著檢測技術的不斷成熟，讓IL-6與CRP在DR形成過程中作為炎癥因子致病的證據越來越明朗化，相信在不遠的將來，相關研究一定會在這一方面有突破性進展，進而解決更多關于糖尿病及其并發癥的難題。

1.4 IL-6與糖尿病足的關系 糖尿病足是老年糖尿病患者慢性合并癥之一，也是導致糖尿病患者截肢殘廢的主要原因，糖尿病足（DF）病理基礎復雜，主要原因與糖代謝異常、血流動力學異常及慢性炎癥反應有關[18]。糖尿病的糖類及脂類代謝異常所導致的血管內皮損傷、中小動脈硬化、管腔狹窄，并因此使局部缺血、缺氧壞死以及高凝形成微循環灌注障礙[19-20]。在損傷的狀態下高水平的IL-6可引起足部潰瘍部位的免疫損傷[21]。CRP由肝臟合成，屬于一種較為典型的急性時相蛋白，該蛋白正常情況下在血漿中僅微量存在，但當機體發生急慢性炎癥或各種創傷時，將發生急性時相反應，使其血漿濃度明顯增高。有研究表明，DFI患者hs-CRP不僅顯著高于對照組，同時經過治療可顯著降低，提示在DFI系統規范的治療后，可使患者的炎癥反應得到良好控制[22]。DM患者血hs-CRP濃度的檢測，對于DFI的早期診斷、疾病程度的判斷、療效的判定以及疾病預后轉歸的評估等方面均具有重要臨床意義。當糖尿病患者發生足部潰瘍或受到外傷時，持續存在的炎癥反應和損傷部位的血流灌注不足導致傷口遷延不愈，尤其是病程較長發生周圍神經病變的患者感覺障礙，即使發生足部潰破也不能及時發現，延誤治療時機，甚至引起壞疽，這是糖尿病患者極其應該引起注意的。

1.5 IL-6與糖尿病周圍神經病變的關系 糖尿病神經病變（DN）是糖尿病最常見的并發癥，文獻[23]報道其患病率約為58.3%～62.5%，DN可以累及全身神經系統的任何部分。在宋慶芳等[24]的研究結果中顯示，炎性因子TNα、IL-6的水平在DN組高于NDP組以及NC組，并且Logistic回歸分析的結果顯示TNF-α、IL-6與DN相關，說明TNF-α、IL-6可能在糖尿病周圍神經病變的發生發展中起到了促進作用。而CRP又受TNF-a、IL-6等炎癥因子調控，刺激血管內皮因子釋放，使微血管基膜增厚，引起供應神經組織的血流減少、缺血甚至壞死，導致周圍神經、自主神經以及神經元和髓鞘的損害，最后導致糖尿病神經病變。目前在IL-6、CRP對糖尿病周圍神經病變的研究尚不深入，且與糖尿病周圍神經病變（DPN）的發生、發展是否相關的報道也較少，但是即使是有限的成果和經驗也能幫助在IL-6、CRP等炎癥因子的研究中有更大的進步。

2 小結

綜上所述，糖尿病作為一大全身代謝性疾病已經越來越受到人們關注，近年來糖尿病的發病率越來越高，并且嚴重的影響著人們的生活及生存質量，故近些年來對糖尿病病因的研究也成為了當今的一個熱點。且對糖尿病的病因及治療方面的研究也是百家爭鳴，其中炎癥參與發病學說更是近年來研究的重中之重，不少學者研究表明，IL-6、CRP作為極其重要的炎癥因子，它們先后通過炎癥途徑影響全身微血管改變、大血管動脈粥樣硬化和神經的病變參與糖尿病和各種并發癥的發生發展過程，高水平的IL-6抑制胰島素分泌，加重胰島素抵抗。胰島素抵抗以及胰島素分泌不足引起的高血糖均可以促進胰島B細胞分泌大量的IL-6，如此形成惡性循環，逐漸加重患者的病情，糖尿病進展及并發癥相繼出現便不可避免。正常情況下CRP在體內的濃度甚微，當炎癥急性時相時急劇升高，且與炎癥程度成正比。已有眾多相關文獻表明糖尿病是一種慢性炎癥過程，患有糖尿病及其并發癥的患者中，CRP都有顯著增高，損傷血管內皮，繼而刺激血管內皮因子釋放，使微血管基膜增厚，引起供應神經組織的血流減少、缺血甚至壞死，導致全身血管及周圍神經損害。這一突破性的發現使研究人員在以后對糖尿病及其并發癥的研究中有了更深一層的認識，也為今后的研究奠定了更扎實的基礎，為2型糖尿病的預防、延緩及治療并發癥提供了新的發展前景以及新的思路。

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