尤瑞克林聯(lián)合拜阿司匹林治療腦梗死療效研究

王新文+李剛

[摘要] 目的 觀察尤瑞克林聯(lián)合拜阿司匹林治療腦梗死的療效。方法 治療組、對照組均同時予以藥物治療。治療組予尤瑞克林+拜阿司匹林，對照組予拜阿司匹林；在治療開始、第14天和第28天進行神經(jīng)功能缺損程度（Chinese Stroke Scale，CSS）、改良巴氏指數(shù)（Modified Barthel Index ，MBI）、簡式Fugal-Meyer運動評分（Fugal-Meyer Assessment，F(xiàn)MA）比較。結(jié)果 第14天治療組MBI改善優(yōu)于對照組，第28天治療組CSS、MBI、FMA改善情況好于對照組；第14天、第28天治療組療效好于對照組。結(jié)論 尤瑞克林聯(lián)合拜阿司匹林治療腦梗死療效確切，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 尤瑞克林；拜阿司匹林；腦梗死

[中圖分類號] R743.3 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）24-0040-03

腦梗死是腦血管疾病最常見的類型，約占全部腦血管疾病的70%。各國腦血管病指南推薦重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療急性腦梗死，時間窗限于4.5 h以內(nèi)。顱內(nèi)出血、再灌注損傷、再閉塞等并發(fā)癥亦限制溶栓治療的廣泛開展。在美國腦梗死患者能接受溶栓治療的比例約3.8%～8.5%，國內(nèi)比例約為2.4%[1]。對超過時間窗的患者，尋求有確切神經(jīng)保護效應(yīng)的治療手段顯得尤為迫切。國家一類新藥尤瑞克林， 即人尿激肽原酶， 將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素，直接改善腦組織供血；并且在腦梗死部位誘導(dǎo)生成新生血管，間接改善梗死部位的供血，為急性腦梗死治療提供了新的選擇[2]。目前尚無尤瑞克林單藥治療腦梗死的臨床研究，臨床研究多與他藥聯(lián)合應(yīng)用，與拜阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用的文獻較少；我們采用臨床隨機對照研究，觀察尤瑞克林聯(lián)合拜阿司匹林治療腦梗死，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取我院2011年10月～2013年10月收治的住院患者60例。研究方案是經(jīng)寧波市第一醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準，患者或患者家屬知情同意并簽署知情同意書。入選標(biāo)準：①年齡40～80歲；②符合第四屆全國腦血管病會議所制定的腦梗死診斷標(biāo)準[3]；③腦梗死經(jīng)頭顱磁共振證實，為急性梗死灶；④格拉斯昏迷量表評分≥9分；⑤無溶栓指證；⑥愿意參加。排除標(biāo)準：①年齡>80歲；②神志不清， 格拉斯昏迷量表評分<9分；③服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物；④嚴重心、肝、腎功能不全者；⑤過敏體質(zhì)；⑥腦出血及其他出血性疾病的急性期。

1.2 分組方法

將60例患者分成治療組和對照組各30例。治療者和對照組患者在性別、年齡、病情嚴重程度、病變部位等方面具有可比性，無統(tǒng)計學(xué)差異。其中治療組男13例，女17例，平均年齡64.0歲，病情輕型20例，中型7例，重型3例（按神經(jīng)功能缺損程度評分量表，輕型0～15分； 中型16～30分；重型31～45分）；腦梗死部位左半球16例，右半球12例，腦干2例。對照組男20例，女10例，平均年齡69.4歲，病情輕型18例，中型10例，重型2例；腦梗死部位左半球15例，右半球13例，腦干2例。

1.3治療方法

治療組予尤瑞克林0.15PNA+拜阿司匹林 0.3 qn；對照組予拜阿司匹林 0.3 qn；基礎(chǔ)藥物治療方案參考急性腦血管病規(guī)范化治療，基礎(chǔ)用藥包括調(diào)脂、降壓、控制血糖等；連續(xù)治療14 d。尤瑞克林針由廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，西林瓶裝，0.15 PNA單位/瓶，批準文號：國藥準字H20052065。

1.4觀察指標(biāo)

觀察神經(jīng)功能缺損、日常生活能力和運動功能狀況，由神經(jīng)科醫(yī)師在治療開始、第14天和第28天時進行神經(jīng)功能缺損程度（CSS）、改良巴氏指數(shù)（MBI）、簡式Fugal-Meyer運動評分（僅選擇FMA中的上下肢部分，F(xiàn)MA），使用中國康復(fù)研究中心制定的統(tǒng)一表格，記錄評分數(shù)據(jù)。每日測血壓2次，入院時、第14天、第28天查肝、腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)[4]。

1.5療效判定

以臨床神經(jīng)功能缺損程度評分改善程度為判定標(biāo)準：療效=（前-后）/前×100%。分六級：基本痊愈者療效>90%；顯著進步者46%～89%；進步者19%～45%；無變化者18%；惡化者<18%；死亡。基本痊愈、顯著進步和進步者為治療有效；無變化、惡化及死亡者為治療無效[4]。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件包進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差表示，兩組均數(shù)比較應(yīng)用t檢驗（Independent-Samples，T Test），組內(nèi)均數(shù)比較應(yīng)用方差分析（One-Way，ANOVA），計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組入選時、第14天、第28天CSS、MBI 和FMA評分比較

總計完成59例病例觀察，1例患者因病情加重死亡而脫落。治療組與對照組平均CSS評分、MBI評分、FMA評分結(jié)果見表1。

2.2具體分析

2.2.1治療組治療前后比較 CSS、MBI、FMA三項評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=73.194，P<0.01；F=27.310，P<0.01；F=60.026，P<0.01），三項評分較入選時明顯改善。

2.2.2對照組治療前后比較 CSS、MBI、FMA差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=27.363，P<0.01；F=8.279，P<0.01；F=16.888，P<0.01），三項評分較入選時明顯改善。

2.2.3入選時兩組比較 CSS評分（t=0.565，P=0.574）、MBI評分（t=1.344，P=0.184）、FMA評分（t=0.557，P=0.580）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.4 第14天兩組比較 CSS評分（t=0.614，P=0.541）、FMA評分（t=1.022，P=0.311）無統(tǒng)計學(xué)差異，MBI評分有統(tǒng)計學(xué)差異（t=2.089，P=0.041）；治療組MBI評分改善優(yōu)于對照組。endprint

2.2.5第28天兩組比較 CSS、MBI、FMA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.103，P=0.040；t=5.539，P<0.01；t=3.410，P=0.001）。治療組CSS、MBI、FMA評分改善情況均好于對照組。

2.3 兩組第14天、第28天療效比較

見表2。治療組療效好于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.466，P=0.011；χ2=4.916，P=0.027）。

3 討論

腦血管病已成為危害健康和生命的主要疾病。我國7城市和21 省農(nóng)村神經(jīng)疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，全國每年新發(fā)腦卒中約200萬人，其中城市腦血管病的年發(fā)病率219/10 萬，農(nóng)村地區(qū)為185/10萬。而且腦血管病致殘率高，存活的患者約75%有不同程度的喪失勞動能力，其中重度致殘者高達40%，生活不能自理。估計腦血管病發(fā)病率和患病率在我國還會繼續(xù)上升，造成的危害也將日益嚴重。腦梗死占腦血管病的70%[5]，積極治療腦梗死，減輕致殘率，是一項刻不容緩的重要任務(wù)。

阿司匹林通過抑制血小板的前列腺素環(huán)氧酶，防止血栓烷A2的生成，達到抗血小板聚集、防止血栓進展的作用，是缺血性腦卒中治療、預(yù)防的基石。國家Ⅰ類新藥尤瑞克林是一種酸性糖蛋白[6]，含238 個氨基酸，屬絲蛋白水解酶的一種亞型，能將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素。激肽及其降解產(chǎn)物與尤瑞克林激肽B1受體結(jié)合，導(dǎo)致微動脈的擴張。而尤瑞克林激肽B1受體僅在組織受到缺血等損傷后，由損傷部位血管內(nèi)皮細胞誘導(dǎo)產(chǎn)生，因此能選擇性地擴張缺血梗死部位的微動脈，增加缺血梗死區(qū)腦組織的血流量，從而改善梗死灶內(nèi)及缺血半暗帶的血流灌注，減少神經(jīng)功能缺損。尤瑞克林與尤瑞克林B2受體結(jié)合，抑制炎癥反應(yīng)，增加膠質(zhì)細胞的存活數(shù)量，使更多膠質(zhì)細胞移向缺血半暗區(qū)甚至缺血中心，明顯減少缺血所致的細胞凋亡，改善腦缺血后使干細胞增殖，促進腦內(nèi)神經(jīng)元細胞修復(fù)[7-10]。此外文獻報道尤瑞克林還能促進缺血部位新血管的生成，改善側(cè)支循環(huán)；抑制血小板的聚集，控制血栓進展；提高紅細胞變形能力及氧解離能力，促進腦組織對氧和葡萄糖的利用，從而抑制梗死面積進一步擴展[11-13]。

本研究通過應(yīng)用尤瑞克林聯(lián)合阿司匹林治療腦梗死，在第14天、第28天觀察CSS、MBI、 FMA評分，結(jié)果顯示，第14天治療組MBI改善優(yōu)于對照組，第28天治療組CSS、MBI、FMA改善情況好于對照組；第14天、第28天治療組療效好于對照組；早期，尤瑞克林聯(lián)合阿司匹林對日常生活能力的改善明顯；隨著時間推移，神經(jīng)功能缺損、肢體運動功能的改善，治療組均好于對照組，證明尤瑞克林聯(lián)合阿司匹林能夠有效減輕腦梗死致殘率，提高運動功能和日常生活自理能力。其原因可能在于早期尤瑞克林直接擴張梗死區(qū)血管，促進腦缺血區(qū)的血管新生，開通側(cè)支循環(huán)， 腦組織的血供、氧供、能量代謝等多個方面得到改善，提高了卒中患者的腦血管儲備能力；即使在療程結(jié)束后其治療效應(yīng)仍可得到延續(xù)，患者神經(jīng)功能得到進一步的恢復(fù)，可能源于尤瑞克林能增強皮層梗死后的血管新生，新生成的血管內(nèi)皮細胞分泌各種血管因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維生長因子等，減少神經(jīng)細胞凋亡，促進內(nèi)源性神經(jīng)再生，從而促進神經(jīng)功能恢復(fù)[14-17]。因此我們認為，尤瑞克林可作為腦梗死治療的一種有效藥物，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1] Wang Y，Liao X，Zhao X，et al. Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China：analysis of the results from the Chinese National Stroke Registry（CNSR）[J].Stroke，2011，42（6）：1658-1664.

[2] Zhang C，Tao W，Liu M，et al. Efficacy and safety of human urinary kallidinogenase injection for acute ischemic stroke：A systematic review[J]. J Evid Based Med，2012，5（1）：31-39.

[3] 中華神經(jīng)科學(xué)會，中華神經(jīng)外科學(xué)會. 腦血管疾病分類（1995）[J]. 中華神經(jīng)科雜志， 1996，29（6）：376-379.

[4] 中華神經(jīng)科學(xué)會，中華神經(jīng)外科學(xué)會. 腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準[J]. 中華神經(jīng)科雜志，1996， 29（6）：381-383.

[5] 饒明俐. 中國腦血管病防治指南[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：4-5.

[6] Jauch EC，Saver JL，Adam HP，et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association[J]. Stroke，2013，44（3）：870-947.

[7] Xia CF，Yin H，Borlongan CV，et al. Kallikrein gene transfer protects against ischemic stroke by promoting glial cell migration and inhibiting apoptosis[J]. Hypertension，2004，43（2）：452-459.endprint

[8] Pavlopoulou A，Pampalakis G，Michalopoulos I，et al. Evolutionary history of tissue kallikreins[J]. PLoS One，2010， 5（11）：13781.

[9] 朱鵬立，余惠珍，阮景明，等.人激肽釋放酶基因轉(zhuǎn)移對大鼠血管平滑肌細胞增殖的影響[J].中華心血管病雜志，2010，38（8）：739-744.

[10] Spinetti G，F(xiàn)ortunato O，Cordella D，et al. Tissue kallikrein is essential for invasive capacity of circulating proangiogenic cells[J].Circ Res，2011，108（3）：284-293.

[11] Ling L，Hou Q，Xing S，et al. Exogenous kallikrein enhances neurogenesis and angiogenesis in the subventricular zone and the peri-infarction region and improves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rats[J]. Brain Res，2008，1206：89-97.

[12] Wagner S，Kalb P，Lukosava M，et al. Activation of the tissue kallikrein-kinin system in stroke[J]. J Neurol Sci，2002，202（1-2）：75-76.

[13] Wang YD，Lu RY，Huang XX，et al. Human tissue kallikrein promoted activation of the ipsilesional sensorimotor cortex after acute cerebral infarction[J]. Eur Neurol，2011，65（4）：208-214.

[14] Storini C，Bergamaschini L，Gesuete R，et al. Selective inhibition of plasma kallikrein protects brain from reperfusion injury[J]. J Pharmacol Exp Ther，2006，318（2）：849-854.

[15] Chen ZB，Huang DQ，Niu FN，et al. Human urinary kallidinogenase suppresses cerebral inflammation in experimental stroke and downregulates nuclear factor-kappaB[J]. Cereb Blood Flow Metab，2010，30（7）：1356-1365.

[16] 丁德云，呂傳真，丁美萍，等. 人尿激肽原酶治療急性腦梗死多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2007，40（5）：307-310.

[17] 劉秀梅.急性腦梗死537例心電圖臨床分析[J].江蘇實用心電學(xué)雜志，2012，21（2）：142-143.

（收稿日期：2014-02-18）endprint

[8] Pavlopoulou A，Pampalakis G，Michalopoulos I，et al. Evolutionary history of tissue kallikreins[J]. PLoS One，2010， 5（11）：13781.

[9] 朱鵬立，余惠珍，阮景明，等.人激肽釋放酶基因轉(zhuǎn)移對大鼠血管平滑肌細胞增殖的影響[J].中華心血管病雜志，2010，38（8）：739-744.

[10] Spinetti G，F(xiàn)ortunato O，Cordella D，et al. Tissue kallikrein is essential for invasive capacity of circulating proangiogenic cells[J].Circ Res，2011，108（3）：284-293.

[11] Ling L，Hou Q，Xing S，et al. Exogenous kallikrein enhances neurogenesis and angiogenesis in the subventricular zone and the peri-infarction region and improves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rats[J]. Brain Res，2008，1206：89-97.

[12] Wagner S，Kalb P，Lukosava M，et al. Activation of the tissue kallikrein-kinin system in stroke[J]. J Neurol Sci，2002，202（1-2）：75-76.

[13] Wang YD，Lu RY，Huang XX，et al. Human tissue kallikrein promoted activation of the ipsilesional sensorimotor cortex after acute cerebral infarction[J]. Eur Neurol，2011，65（4）：208-214.

[14] Storini C，Bergamaschini L，Gesuete R，et al. Selective inhibition of plasma kallikrein protects brain from reperfusion injury[J]. J Pharmacol Exp Ther，2006，318（2）：849-854.

[15] Chen ZB，Huang DQ，Niu FN，et al. Human urinary kallidinogenase suppresses cerebral inflammation in experimental stroke and downregulates nuclear factor-kappaB[J]. Cereb Blood Flow Metab，2010，30（7）：1356-1365.

[16] 丁德云，呂傳真，丁美萍，等. 人尿激肽原酶治療急性腦梗死多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2007，40（5）：307-310.

[17] 劉秀梅.急性腦梗死537例心電圖臨床分析[J].江蘇實用心電學(xué)雜志，2012，21（2）：142-143.

（收稿日期：2014-02-18）endprint

[8] Pavlopoulou A，Pampalakis G，Michalopoulos I，et al. Evolutionary history of tissue kallikreins[J]. PLoS One，2010， 5（11）：13781.

[9] 朱鵬立，余惠珍，阮景明，等.人激肽釋放酶基因轉(zhuǎn)移對大鼠血管平滑肌細胞增殖的影響[J].中華心血管病雜志，2010，38（8）：739-744.

[10] Spinetti G，F(xiàn)ortunato O，Cordella D，et al. Tissue kallikrein is essential for invasive capacity of circulating proangiogenic cells[J].Circ Res，2011，108（3）：284-293.

[11] Ling L，Hou Q，Xing S，et al. Exogenous kallikrein enhances neurogenesis and angiogenesis in the subventricular zone and the peri-infarction region and improves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rats[J]. Brain Res，2008，1206：89-97.

[12] Wagner S，Kalb P，Lukosava M，et al. Activation of the tissue kallikrein-kinin system in stroke[J]. J Neurol Sci，2002，202（1-2）：75-76.

[13] Wang YD，Lu RY，Huang XX，et al. Human tissue kallikrein promoted activation of the ipsilesional sensorimotor cortex after acute cerebral infarction[J]. Eur Neurol，2011，65（4）：208-214.

[14] Storini C，Bergamaschini L，Gesuete R，et al. Selective inhibition of plasma kallikrein protects brain from reperfusion injury[J]. J Pharmacol Exp Ther，2006，318（2）：849-854.

[15] Chen ZB，Huang DQ，Niu FN，et al. Human urinary kallidinogenase suppresses cerebral inflammation in experimental stroke and downregulates nuclear factor-kappaB[J]. Cereb Blood Flow Metab，2010，30（7）：1356-1365.

[16] 丁德云，呂傳真，丁美萍，等. 人尿激肽原酶治療急性腦梗死多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2007，40（5）：307-310.

[17] 劉秀梅.急性腦梗死537例心電圖臨床分析[J].江蘇實用心電學(xué)雜志，2012，21（2）：142-143.

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