鹽酸羥考酮控釋片聯合加巴噴丁治療癌性神經性疼痛療效分析

王嫻 熊盾 楊波 李海燕 李秋宇

中晚期癌癥患者有50%~70%以上伴有疼痛，持續性或陣發性疼痛往往引起抑郁、焦慮、睡眠和心理障礙，影響患者的生活質量。按WHO頒布的三階梯治療指南進行個體化治療，多數患者獲得滿意止痛效果。常用的治療癌性疼痛的鎮痛藥物分為阿片類鎮痛藥和非阿片類鎮痛藥兩大類，其中阿片類鎮痛藥的代表為嗎啡，非阿片類鎮痛藥的代表為非甾體類抗炎藥。因癌性神經病理性疼痛由于癌腫侵犯到神經系統引起頑固性神經痛所致，因此、即便強阿片類藥物也難以得到有效的控制。鹽酸羥考酮控釋片（Hydroxyl oxycodone controlled-release tablets， HOCT）主要作用于中樞神經系統和由平滑肌構成的器官，作用與類似于嗎啡。加巴噴丁（gabapemtin， GBP）作為抗癲藥在使用過程中發現對神經病理性疼痛有很好的治療作用，因此在國外被推薦為治療神經病理性疼痛的一線藥物[1]。本科2014年2-7月采用鹽酸羥考酮控釋片聯合加巴噴丁治療48例晚期癌癥神經病理性疼痛患者，取得了很好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 48例患者均經病理組織學或細胞學證實的癌癥，其中男30例，女18例，年齡35~78歲，中位年齡53.6歲。隨機數字表法分兩組：單藥組24例，癌癥原發部位：肺癌10例，乳腺癌6例，鼻咽癌4例，食管癌4例；癌癥疼痛部位：脊柱8例，肋骨6例，胸骨4例，骨盆3例，四肢3例。聯合組24例，癌癥原發部位：肺癌12例，乳腺癌4例，鼻咽癌2例，宮頸癌2例，直腸癌2例，肝癌2例；聯合用藥組癌癥疼痛部位：脊柱11例，肋骨7例，胸骨3例，骨盆1例，四肢2例。入組患者用藥前疼痛部位2周內曾行過放療，2周內曾行過治療。兩組患者血常規基本正常，且無嚴重心臟和肝腎功能障礙。

1.2 疼痛分級 按數字疼痛分級法（NRS）分級，用0~10數字表示疼痛程度，0為無疼痛，10為最劇烈的疼痛。由患者自己評分，確定疼痛強度：1~3為輕度疼痛，4~6為中度疼痛，7~10為重度疼痛。單藥組中度疼痛15例（62.50%），重度疼痛9例（37.50%）；聯合組中度疼痛17例（70.83%），重度疼痛7例（29.17%）。

1.3 治療方法 單藥組鹽酸羥考酮控釋片20 mg/片，口服每12 h 1次。聯合組鹽酸羥考酮控釋20 mg/片，口服每12 h 1次；加巴噴丁膠囊300 mg/片，口服每12 h 1次。治療2周后評價療效，再視止痛效果調整用藥劑量或更改止痛方案。

1.4 疼痛療效評價標準 完全緩解（CR）：治療后完全無疼痛；部分緩解（PR）：疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本上不受干擾，能正常生活；輕度緩解（MR）：疼痛較給藥前明顯減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾；無效（NR）：與治療前無變化。總有效率為CR+PR[2]。

1.5 統計學處理 相關數據用SPSS11.5統計軟件分析，采用 字2檢驗和確切概率法進行統計學分析；計數資料采用 字2檢驗，計量資料采用t檢驗分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 單藥組總有效率（CR+PR）為 70.83%（17/24）， 聯 合 組 總 有 效 率（CR+PR）為91.67%（22/24），兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表 1。

表1 兩組患者治療后療效比較

2.2 不良反應 單藥組：便秘14例（58.33%），惡心5例（20.83%），嘔吐4例（16.67%），嗜睡2例（8.33%）；聯合組：便秘9例（37.50%），惡心3例（12.5%），嘔吐2例（8.33%），嗜睡0例。兩組未出現尿潴留、幻覺、皮膚瘙癢、消化道出血等，兩者不良反應發生率比較，差異無統計學意義。

3 討論

惡性腫瘤在其發展過程中出現的各種各樣的疼痛稱之為癌痛。癌痛多為原發腫瘤或轉移灶迅速生長、浸潤、牽拉包膜，侵蝕含有神經的組織或壓迫神經所致，大部分是由于骨轉移致骨質破壞所引起[3]。骨轉移性癌痛主要采用手術、化療、放療、內分泌治療、雙膦酸鹽類、止痛藥等治療方式，部分骨轉移灶浸潤、牽拉和壓迫神經程度較低，放射敏感性高的腫瘤，放療可以迅速緩解骨轉移引起神經痛。但是若神經組織損傷比較嚴重，即使采用放射治療和膦酸類治療效果也不太理想[4]。

大多數中晚期癌癥患者都會存在不同程度癌性疼痛，癌性疼痛不可避免地會給患者的生理和心理造成嚴重影響，甚至會失去對治療和活下去信心，同時也給家屬帶來了巨大的精神壓力。因此，及時有效的止痛治療對癌性疼痛患者就顯得非常必要和及其重要。WHO癌痛三階梯治療原則提出規范化疼痛處理的目標：消除疼痛；控制軀體癥狀（以及藥物不良反應）；將心理負擔降至最低；最大限度地提高生活質量；讓癌痛患者生命與生活質量并存。

癌痛治療過程中患者和家屬對癌痛治療相關基本知識的了解和依從性是保證癌痛療效的重要前提條件，由于患者對癌痛治療知識的缺乏和藥物成癮等錯誤認知會從心理、態度和行為等方面影響治療依從性和治療效果。健康教育是癌痛治療和護理的主要內容，也是提高依從性的重要措施之一，患者和家屬的理解和支持是癌痛治療的重要保證。通過加強健康教育提高患者和家屬對癌痛治療相關知識的了解，提高癌痛治療的依從性和滿意度，往往能取得滿意的療效，從而提高晚期癌癥患者的生活質量[4-6]。

按照三階梯止痛治療原則，80%以上的患者達到滿意的止痛效果。阿片類制劑在治療中重度癌痛中具有不可取代的地位，按臨床止痛強弱分為弱阿片藥物（曲馬多、可待因），強阿片藥物（嗎啡、羥考酮、芬太尼）；按對受體的作用分為激動劑（嗎啡、羥考酮、芬太尼、哌替啶、可待因），部分激動劑（丁丙諾菲），拮抗劑（納絡酮）等。羥考酮作為純阿片受體激動劑，其主要藥理作用是止痛，鎮靜和抗焦慮。同時有胃腸吸收好，個體差異小，安全性高等特點，較其他阿片類藥物更有臨床優勢，在中重度癌痛治療中被廣泛使用并取得很好的療效。

控釋制劑是在規定的釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速地釋放藥物，與其相應的普通制劑相比，血藥濃度平穩，避免峰谷現象并最大限度降低藥物的不良反應，提高藥物的安全性及有效性。血藥濃度長時間內維持在有效治療濃度范圍，因此，給藥頻率減少，避免夜間給藥，增加患者的依從性[7]。

肖吝生[8]報道，大劑量羥考酮控釋片治療重度癌痛，臨床療效顯著，總疼痛緩解率達95.3%，按疼痛程度加大羥考酮控釋片劑量不良反應并沒有隨劑量加大而明顯增加。同時由于羥考酮不良反應可以預見，因此通過個體化劑量調整即可最大限度地降低不良反應的發生率，隨著用藥時間的延長，不良反應的發生率也逐漸下降。

薛向生等[9]采取鹽酸羥考酮控釋片治療對80例中重度癌痛患者，總有效率為82.5%。生活質量均得到明顯改善。李寧等[10]觀察鹽酸羥考酮控釋片治療中重度癌痛的有效性和安全性結果顯示，治療后疼痛程度有較大的緩解，NRS評分明顯降低，KPS評分明顯升高。不良反應主要以便秘為主，均在可以耐受的范圍。癌性神經病理性疼痛是由神經系統損傷或功能異常所致的疼痛。目前、治療神經性或慢性疼痛的藥物主要有阿片類藥、非甾體類藥、三環類抗抑郁藥和其他抗癲藥，單藥效果不佳且不良反應重[11]。加巴噴丁在英美等國作為癲癇病的治療藥物上市后，臨床應用發現對神經病理性疼痛有明顯的療效[12]。

文獻[13]報道，羥考酮是一種半合成阿片受體純激動藥，主要作用于中樞神經系統和由平滑肌構成的器官，鎮痛作用類似于嗎啡。加巴噴丁不僅對中樞性抗痛覺異常有作用，還可以抑制外周神經損傷后的異位放電。其治療神經痛的作用機制與以下因素有關：（1）對N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的拮抗作用；（2）對中樞神經系統鈣通道的拮抗和外周神經的抑制都有作用；（3）對γ氨基丁酸（GABA）介導傳入通路的抑制作用；（4）增加γ氨基丁酸的合成和減少其降解。

文獻[14-15]報道，癌性神經病理性疼痛羥考酮控釋片單藥治療，部分患者可獲得滿意的效果，但效果不理想時應及早聯合加巴噴丁，達到平臺期不需要增加藥物的使用量。常見副反應為便秘及惡心嘔吐，多數患者可耐受并通過預見性處理能得到很好控制。王新林等[16]用鹽酸羥考酮控釋片聯合加巴噴丁治療癌性神經病理性疼痛，單藥組鹽酸羥考酮控釋片40 mg、口服、1次/12 h。聯合用藥組鹽酸羥考酮控釋片40 mg，口服，1次/12 h；加巴噴丁膠囊600 mg，口服，1次/晚。結果顯示單藥組和聯合組總有效率分別為70.83%和91.67%，不良反應無明顯增加。鹽酸羥考酮控釋片與加巴噴丁聯合應用，可以取長補短，充分發揮兩種藥物多模式止痛治療的優點，從而達到增強止痛效果，降低不良反應的發生率的目的，值得進一步深入研究和臨床推廣使用。

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[16]王新林，彭軍瑞，王湘輝.鹽酸羥考酮控釋片聯合加巴噴丁治療晚期癌癥神經病理性疼痛療效分析[J].現代腫瘤醫學，2012，20（9）：1930-1932.