地西他濱聯(lián)合半量CAG方案治療骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病

曹海武 王智 趙曉紅 陸時(shí)運(yùn) 周仲昊

地西他濱（decitabine， DAC）活性成分為5-氮雜-2’-脫氧胞苷酸，是一種胞嘧啶類(lèi)似物，為特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，DAC經(jīng)磷酸化后摻入DNA，然后DNA與DNMT共價(jià)結(jié)合，并不可逆地抑制DNMT的活性，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過(guò)程，激活沉默失活的抑癌基因，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[1]。其最早發(fā)現(xiàn)于1964年，用于AML的治療。2006年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)地西他濱用于MDS的治療。本科應(yīng)用地西他濱聯(lián)合半量CAG（阿克拉霉素、阿糖胞苷和粒細(xì)胞集落刺激因子）治療15例MDS及AML患者，現(xiàn)將其臨床療效及不良反應(yīng)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象回顧性分析2011年1月-2014年6月本院血液科收治的l5例MDS和AML患者，其中男9例，女6例，年齡56~81歲，中位年齡66歲，經(jīng)骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)明確診斷。MDS患者8例，其中5例為RAEB-I型，3例為RAEB-Ⅱ型；AML患者7例，其中AML-M1 1例，AML-M2 3例，AML-M4 1例，AML-M5 2例。患者中初診13例，2例為復(fù)發(fā)。15例患者中，中危9例，高危6例。所有患者體力狀態(tài)（ECOG）評(píng)分0~2分，無(wú)嚴(yán)重心肺疾病或肝腎功能不全。

1.2 治療方法 15例患者均采用地西他濱聯(lián)合半量CAG方案，具體方案為地西他濱（DAC）15 mg/m2，d1-5，靜脈滴注，阿克拉霉素（Acla）10 mg d3-6，靜脈滴注，阿糖胞苷（Ara-C）10 mg/m2，q12 h，d3-9皮下注射，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）200 μg/m2/d，皮下注射，在第1次注射Ara-C前12 h給予，至最后一次注射Ara-C之前12 h停用，若WBC>20×109/L停用G-CSF。28 d為1個(gè)療程。患者均住普通病房，粒細(xì)胞缺乏時(shí)住無(wú)菌層流床或病房，用阿克拉霉素前按1：10~20劑量比例靜脈滴注右丙亞胺保護(hù)心臟，降低阿克拉霉素的心臟毒性。同時(shí)給予止吐、保肝藥物，常規(guī)應(yīng)用碳酸氫鈉液、生理鹽水交替漱口。當(dāng)患者體溫>38.5 ℃，送血、尿、痰培養(yǎng)，行X線、彩色超聲、CT等檢查，并予以抗感染治療，骨髓抑制期，Hb<60 g/L時(shí)輸注懸浮紅細(xì)胞，PLT<20×109/L或有出血表現(xiàn)時(shí)輸注血小板，并予造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子等支持治療。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)參考文獻(xiàn)[2]評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），未緩解（NR）。CR+PR為總有效率（ORR）。不良反應(yīng)按WHO化療藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷。

2 結(jié)果

2.1 療效判定 15例患者中5例患者一療程達(dá)CR，有2例PR患者相同方案再誘導(dǎo)化療后達(dá)CR，總CR率46.7%，PR 3例（20.0%），NR 5例（33.3%），ORR為66.7%。見(jiàn)表1。

表1 15例患者臨床特征及療效

2.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要為骨髓抑制及繼發(fā)感染。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）<0.5×109/L持續(xù)時(shí)間為7~45 d，平均17 d，感染發(fā)生率為93.3%（14/15），4例發(fā)生肺部感染，2例發(fā)生敗血癥，經(jīng)抗感染治療后均好轉(zhuǎn)。血小板計(jì)數(shù)（PLT）<20×109/L持續(xù)時(shí)間為9~35 d，平均23 d，1例顱內(nèi)出血死亡。Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率為80.0%（12/15）。2例患者出現(xiàn)輕度肝功能異常，經(jīng)用保肝藥物治療后肝功能很快恢復(fù)正常；未出現(xiàn)明顯腎功能受損。

3 討論

腫瘤抑制基因異常甲基化是引起包括骨髓增生異常綜合征（MDS）在內(nèi)的惡性腫瘤的一個(gè)重要因素，以地西他濱為代表的去甲基化藥物在臨床應(yīng)用中取得一定療效。地西他濱主要通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶使基因組中局部高甲基化CpG島發(fā)生去甲基化，從而使抑癌基因重新活化，其具有雙重作用機(jī)制：低濃度時(shí)在體內(nèi)外均有去甲基化作用，能恢復(fù)沉默基因的表達(dá)并促進(jìn)細(xì)胞分化；高濃度時(shí)則具有細(xì)胞毒作用[3]。臨床試驗(yàn)表明，地西他濱治療高危MDS，總反應(yīng)率為30%~73%，完全緩解率為9%~37%。Klepfish A等[4]報(bào)道，地西他濱單藥（20 mg/m2d1-5，28 d為一療程）治療高危MDS，總反應(yīng)率（ORR）為26%。Lübbert M等[5]用地西他濱單藥作為一線治療不適合誘導(dǎo)化療的227例老年AML患者，總有效率為26%，中位總生存時(shí)間為5.5月，1年生存率為28%，反應(yīng)率在伴預(yù)后不良核型患者中沒(méi)有差別，主要毒性為血液學(xué)毒性。近年來(lái)全球在積極嘗試應(yīng)用地西他濱的聯(lián)合方案，使臨床療效有所提高。Kirschbaum M等[6]報(bào)道，用組蛋白去乙酰胺酶抑制劑伏立諾他（Vorinostat）聯(lián)合地西他濱治療復(fù)發(fā)難治AML、初診AML以及中高危MDS患者，具體方案為伏立諾他400 mg，d1-14，地西他濱20 mg/m2d1-5，結(jié)果顯示，反應(yīng)率在復(fù)發(fā)難治AML、初診AML和MDS中分別為15%、46%和60%，安全性和耐受性良好。

CAG預(yù)激方案臨床廣泛用于中高危MDS、老年AML患者的治療，其療效肯定，作用機(jī)制可能與藥物誘導(dǎo)惡性細(xì)胞分化及凋亡有關(guān)[7]。日本學(xué)者Yamada K等[8]首先應(yīng)用CAG方案治療18例復(fù)發(fā)難治性AML，15例患者達(dá)CR，CR率達(dá)83.0%，骨髓抑制中度到重度，嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性罕見(jiàn)，患者生活質(zhì)量較好。于奇寧等[9]研究結(jié)果顯示，CAG方案治療高危MDS的總有效率為55.0%，主要不良反應(yīng)輕微，經(jīng)處理患者可耐受。

MDS和AML患者中，老年患者占有相當(dāng)高比例，因臟器功能減退、基礎(chǔ)疾病多、免疫功能低下等易發(fā)生嚴(yán)重感染，并容易繼發(fā)器官功能衰竭，這些因素使得患者對(duì)化療耐受性差，無(wú)法接受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，容易發(fā)生致命的感染及出血[10-11]。本研究采用地西他濱聯(lián)合半量CAG方案治療MDS及AML患者，15例患者中，CR 7例， PR 3例，NR 5例，ORR為66.7%，與國(guó)內(nèi)報(bào)道的療效相當(dāng)。不良反應(yīng)的發(fā)生率較地西他濱單藥要高，感染發(fā)生率93.3%。Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率為80.0%，輕度肝功能損害13.3%。雖然本試驗(yàn)病例數(shù)偏少，無(wú)法達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但為將來(lái)大樣本臨床試驗(yàn)研究提供依據(jù)。

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