尋找“奧可患者”

黃祺

晚期癌癥患者最大的期待是什么？7年前上映的經典電影《遺愿清單》給出了答案。

電影故事中，癌癥患者Carter有一張黃色的字條，上面是他想做卻未曾實現的愿望。這張清單上的愿望有：幫助一個陌生人、大笑到流淚、欣賞最壯麗的風景……另一位主人公Edward同樣患有癌癥，他的愿望看起來更加具體：親吻世界上最美麗的女孩、文身、跳傘、去埃及看金字塔、獵獅……

兩個人身份懸殊，生活經歷截然不同，他們偶然地成為同一病房的病友并通過對方重新認識生命。在癌癥面前，他們的“遺愿”其實只有一個：在人生有限的時間里，過有尊嚴有自由的生活。

這個愿望也是所有晚期癌癥患者的愿望。20世紀以后，癌癥成為高發疾病，但隨著醫療技術的發展，癌癥從一種迅速奪取人性命的絕癥，逐漸變成可以治療、可以控制的疾病。現在，癌癥患者們都希望即便被確診為癌癥，治療和康復的過程也可以有比較高的生活質量，甚至可以去實現那些沒有來得及實現的夢想。

這樣的愿望同樣是癌癥藥物研發者的愿望。迄今為止，癌癥的靶向治療是可能幫助患者保證生活質量的癌癥治療方式，靶向治療概念提出已經有100多年的歷史，隨著越來越多癌癥基因靶點被發現，某些癌癥已經可以實現靶向治療。在這當中，針對ALK融合基因的靶向治療是一個成功的例子。

ALK融合基因可以導致各種器官的癌癥，最常見的是肺癌。肺癌患者當中大約有5%-7%的人帶有這一突變基因，這些患者被統稱為“奧可”患者。盡管看起來比例不大，但如果用肺癌患者巨大的基數來計算，奧可患者并不是一個小群體。

奧可患者是癌癥患者中的“幸運”者，目前，針對性的靶向治療藥物表現出很好的療效，一些接受靶向治療的患者重新回到了自己正常的生活中。ALK靶向治療獲得的成果，為人們描繪出癌癥治療的“未來世界”，在這個新世界中，腫瘤不僅能夠得到有效的控制，治療帶來的副作用也被降到非常低的程度，癌癥患者有機會去完成自己那張黃色字條上的愿望。

“因為有你”

賈詠冰（化名）寫了一首詩，題目為《因為有你》，送給相識28年的丈夫。詩的前半段，賈詠冰描繪了一個普通家庭的小幸福：與丈夫中學相識、成家、同甘共苦、養育子女、安居樂業。而后半段，家庭的平靜被癌癥擊碎，她曾絕望無助，但最終選擇勇敢面對疾病，現在，生活重又回到正軌。

如果不是經歷疾病，賈詠冰不可能有這么多感觸，身患癌癥固然不幸，但幸運的是她有家人的支持與呵護。不幸中的另一個幸運是，賈詠冰是一位奧可患者，她所患的癌癥由ALK融合基因引發，在服用了最新的ALK靶向藥物以后，病情得到控制。

“2014年的今天，我還在。兒子初二，女兒大三。爬山，旅游，攝影，看書，寫文字，成了我的樂趣。”現在，賈詠冰已經可以帶著癌癥正常生活。更加重要的是，作為母親，如果不能目睹兒女的成長，恐怕是人生最大的遺憾，而有效的靶向治療藥物，讓她有更多的時間享受天倫之樂。

6年前，癌癥毫無征兆地向賈詠冰襲來。2008年，一向風風火火的賈詠冰突然覺得身體異常地疲乏，同時胸部不時有撕裂般的疼痛感。第二年，疼痛的范圍變大，時間也變長，但做了各種檢查沒有查出原因。再后來，賈詠冰出現了不明原因的咳嗽癥狀，最后從胸水中檢查出癌細胞。

賈詠冰被確診肺癌，接受了化療和手術。和所有癌癥患者一樣，曾被稱為“絕癥”的癌癥給賈詠冰沉重的打擊。“剛開始的時候，感覺馬上要離開這個世界了，做什么事情都提不起精神，覺得沒意思，反正現在做了，明天也就沒有了，沒有激情去做。”度過最初的絕望期，在家人的鼓勵和支持下，賈詠冰積極地接受治療。

放療和化療是目前多數癌癥患者都會選擇的傳統治療方法，放療是利用射線破壞快速繁殖的癌細胞，化療則是用藥物殺死癌細胞。但這兩種治療方法的弊端在于，它們無法區分癌細胞和健康細胞，在殺滅癌細胞的同時，健康細胞也大大受損。后者就是人們常常說的副作用，惡心、嘔吐、食欲不振、掉頭發等等，都是患者身上最常見的放化療副作用。

另外，由于放化療是一種“寧可錯殺三千，絕不放走一個”的治療方法，一些特殊的癌癥對放化療可能并不敏感，治療效果不好。2012年3月，賈詠冰停止了化療。“因為當時化療已經沒什么用了，也止不了疼痛了。”

就在這個時候，賈詠冰的主治醫生得到消息說，上海一家醫院正在進行最新的ALK靶向藥物臨床試驗，建議她去參加。賈詠冰到醫院做了ALK基因檢測，她正是一名奧可患者。

確診自己是奧可患者，意味著命運又給賈詠冰一次新的機會，她不愿意錯過這一次嘗試。讓賈詠冰沒有想到的是，這種藥物在她的身上顯示出非常好的效果。“當時拿到藥就吃了一顆，非常神奇，晚上就感覺疼痛明顯減輕，能睡半個晚上，在這之前，因為疼痛我都沒辦法睡覺。”伴隨著自我感覺上的好轉，影像學檢查結果也顯示她的疾病癥狀有很大緩解。

剛開始服藥時，賈詠冰感受到一些副作用，但慢慢習慣后，副作用的影響已經非常小。接受靶向藥物治療的2年中，賈詠冰再也不用頻繁地往醫院跑，生活變得自由，她可以與家人一起享受生活。這樣的改變不僅是給賈詠冰緩解了生理上的痛苦，更重要的是減輕了自己和家人精神上的壓力，這對癌癥患者來說尤為重要。

癌癥精準治療

今天，世界上有無數的科學家在實驗室里圍繞著癌癥工作，大家的目標只有一個，尋找可以控制癌癥的辦法。要想治療癌癥，首先要搞清楚癌癥到底是怎么回事。

對癌癥傳統的看法，是按照癌癥出現的器官來分類和命名，癌癥出現在肝臟上，就被稱為肝癌；癌癥出現在肺上，就被稱為肺癌。其實，這種分類方法只描述了癌癥的結果，而不是原因。

隨著科學家對基因的了解越來越深入，癌癥的病因也被逐漸揭露出來，很多癌癥被發現與基因突變有關。因此，從理論上說，控制住特定基因的突變，就可以控制癌癥。靶向治療就是基于這樣的認識來設計藥物，藥物進入人體后影響致癌靶點，關閉基因突變導致的細胞異常生長機制，從而控制癌癥。endprint

上海市肺科醫院腫瘤科主任、同濟大學醫學院腫瘤研究所所長周彩存教授接受《新民周刊》采訪時表示，“肺癌將來的治療方式會向精細化、個體化的方向發展，肺癌不是一種疾病，而是由不同驅動基因組成的一組疾病。每組疾病均具有一個特異性癌變驅動基因，具有獨特的生物學行為，針對這些驅動基因的靶向治療將是肺癌治療發展的重大方向。”

在ALK基因之前，肺癌分子靶向治療中首先成功的例子是針對EGFR基因突變的靶向藥物治療。

周彩存教授介紹說，EGFR基因突變是2004年由美國兩個小組同時發現的。“在EGFR突變發現之前，人們只知道女性患者、腺癌和不吸煙患者采用分子靶向藥物療效較好，但其具體機制不清楚。美國對接受分子靶向治療的患者進行EGFR基因測序，從而發現了在EGFR基因酪氨酸激酶區域存在基因突變，有突變患者采用分子靶向藥物療效顯著優于無突變的患者。從而開啟分子靶向藥物個體化治療的新時代。”目前中國、美國及歐洲的權威腫瘤治療指南，都把EGFR基因的檢測，納入到晚期肺癌的治療實踐中。經過十多年的時間，醫藥公司開發出針對EGFR基因的一代和二代抑制劑，這些藥物目前已經成熟地應用在臨床治療中。

ALK基因也是一種具有強癌癥轉化能力的驅動基因，癌癥驅動基因是癌變過程中的關鍵基因。ALK陽性非小細胞肺癌是2007年最新發現的分析亞型，ALK在肺部組織中原本屬于隱性，并不表達，但由于肺癌中的基因重排現象，使得ALK和EML4等基因發生異位融合，融合后的ALK促細胞生長功能異常活化，進而產生癌細胞。

一旦正常細胞獲得癌變驅動基因，就能獲得腫瘤的特征。周彩存教授對癌癥驅動基因做了一個通俗的解釋：“相當于汽車駕駛員，決定了汽車的行進及其行進的方向。”

ALK陽性非小細胞肺癌的發病機制和臨床的病例特征、診斷的方法、治療的策略都與傳統的晚期肺癌有很大的不同。與EGFR被發現后的情況一樣，ALK基因的作用被明確后，科學家們開始尋找針對它的靶向藥物。靶向藥物可以目標明確地影響致癌基因EML4-ALK，就像狙擊手瞄準狙擊對象一樣，在控制致癌基因的同時，靶向藥物很少會損害其他細胞。

此類藥物的出現，讓奧可患者有了一種更好的選擇，就像賈詠冰一樣，患者只需要按照醫囑服藥，在癌癥得到控制的時間里，他們可以得到比較正常的生活。

當然，世界上沒有“完美”的藥物，靶向藥物也不可避免地存在副作用，主要表現在視覺異常、胃腸道的反應。另外，靶向藥物的效果也有期限，癌細胞有可能對它產生抗性，一些患者出現病情反復是難以避免的。

周彩存教授介紹，ALK靶向藥物一般而言副反應比較少，但可能引起視力上的問題，比如色覺的變化，讓服藥者在區別顏色時存在困難。“一旦發現色覺有改變，必須禁止開車。此外還要注意肝功能的改變。”

臨床一線的醫生同時提出，靶向藥物表現出傳統放化療所不具備的優勢，但這并不是說癌癥治療已經可以拋開放化療。

廣東省肺癌研究所所長吳一龍教授認為，未來癌癥靶點被越來越多地發現，靶向藥物的應用會越來越多，但在相當長的時間里，還是不能夠用一個靶向藥物完全取代化療，在癌癥整個的治療過程中，化療都是有必要的。“治療疾病的過程，就像將軍調兵遣將，什么時候下什么棋、用什么藥，就是醫生需要發揮作用的地方。”

從基因出發的癌癥細分方式，可能會給未來癌癥藥物研究和治療方式帶來新的思路。比如ALK基因，它不僅會誘發肺癌，也可能誘發其他器官的癌癥，因此，一種靶向藥物很可能對不同的癌癥有效。事實上，ALK最早被發現并非因為肺癌，而是從間變性大細胞淋巴瘤的一個亞型中發現的，后來在彌漫性大B細胞淋巴瘤和炎癥性肌纖維母瘤中，科學家也發現了很多類型的ALK基因重排。

搜索特定患者

針對奧可患者的ALK靶向治療新藥問世，是這一特定患者們的幸運，但可惜，相關的知識普及還遠遠不夠，很多奧可患者還沒從其他肺癌患者中被區分出來。

肺癌在各個國家都是發病率和死亡率最高的癌癥之一，占癌癥總死亡人數的18.2%。癌癥總體患者數中大約有80%-85%是非小細胞肺癌。ALK融合基因被發現后，流行病學的研究表明，在非小細胞癌中ALK陽性率大約為5%-7%。

從比例上來說，奧可患者是肺癌患者中的少數，但如果考慮肺癌的發病率，奧可患者的數量并不小。中國惡性腫瘤發病率第一位的是肺癌，每年新發病例約60萬；2010年我國惡性腫瘤死亡第一位癌癥是肺癌，每年死亡約49萬人（男性34萬人，女性15萬人）。

按照比例計算，中國每年大約有3萬例新發的奧可陽性非小細胞肺癌患者，但他們中的很多人并不知道自己是奧可患者。

周彩存教授告訴《新民周刊》，很多患者和專家對ALK融合基因的靶向治療不熟悉，臨床經驗也較少，原因是ALK靶向治療相對較新，藥物在國內上市才一年多，而且新發患者數相對比較少。

從臨床統計上看，奧可患者有一些特征。周彩存介紹說奧可患者年紀一般比其他肺癌患者的平均年齡年輕約10歲，“上海市肺癌患者平均年齡是70歲，我們碰到的奧可患者很多是50歲左右。另外，奧可患者中吸煙的患者比例很小。但這些特征并不能用來作為判別奧可患者的依據。”

患者如果被診斷為肺癌后，怎樣才能知道自己是不是奧可患者呢？周彩存教授介紹，臨床上，對于晚期腺癌，醫生會推薦患者做基因檢測，若檢測結果為陽性時，推薦分子靶向治療已成為共識。

醫生首先需要取得患者的病理組織，這是肺癌的常規診斷流程，無需額外為檢測ALK基因多做有創檢測。全國目前有40家醫院可以進行ALK基因篩查，ALK基因篩查在各個醫院的價格不一，基本在150-300元左右，醫保可以報銷70%左右。

從對患者造成的身體創傷和經濟負擔上來看，ALK基因篩查幾乎不會給患者帶來額外負擔，目前篩查參與人數不多的原因，主要是患者的知曉率不高。

確診為奧可患者后，患者就可以在醫生指導下使用ALK靶向治療藥物。當然，靶向藥物可能會超出部分患者的經濟承受能力，為此，中國癌癥基金會開展了患者援助項目，符合條件的貧困低收入患者可以得到一定的幫助。

除了像賈詠冰這樣的患者個人故事，臨床數據也能說明，靶向治療不僅有好的治療效果，也可以大大提高患者的生活質量。美國一項回顧性研究顯示，有致癌基因突變的晚期非小細胞肺癌患者使用針對性的靶向藥物，中位生存期可達到3.5年，其中ALK陽性非小細胞肺癌患者如使用相應的靶向藥物治療，中位生存期可達到4.3年。這個數據已經接近早期肺癌手術后患者的生存期。

周彩存教授告訴《新民周刊》：“ALK靶向治療的療效非常顯著，且安全性與生活質量明顯優于化療。反應率約是化療的一倍，無進展生存期達到1年左右，且無白細胞減少，血小板減少，胃腸道等反應。臨床上不難發現一些病情危險的患者，已不能接受任何抗腫瘤化療了，一旦檢測到ALK融合基因改變，而采用ALK靶向治療后，病情可得到立即緩解，并且維持較好的生活質量較長一段時間。”

更好的療效、更長的腫瘤控制時間、方便的服藥方式和較小的副作用，使得癌癥治療的過程發生了改變，癌癥的疾病管理開始出現“慢病化”的趨勢。如同高血壓、糖尿病等需要長期控制的疾病。隨著治療方法和臨床療效改善以后，癌癥患者也需要像慢病患者那樣制定長期的治療方案、規劃長期的生活方式。

周彩存教授認為，隨著患者帶癌生存的時間延長，需要對患者的心理進行管理，對藥物的不良反應進行管理，對癌癥的進展狀況進行管理，對癌癥患者的“慢病化”管理強調的是全身心的管理。癌癥“慢病化”管理的提出，能夠為癌癥患者帶來更多的福祉，但真正要實現這一點，還需要醫務工作者乃至全社會對患者需求的理解以及整體醫療資源全新配置。endprint