3-羥甲基四氫呋喃的合成研究

羅 嘯，李合軍，祁同生，賈成國

（河北威遠生化農藥有限公司研發中心，河北石家莊 050031）

3-羥甲基四氫呋喃是煙堿類殺蟲劑呋蟲胺的重要中間體［1-3］，也可作為核苷類抗病毒藥物噴昔洛韋的中間體使用［4-5］。但該中間體的合成使用了大量還原劑，造成成本居高不下，因此降低3-羥甲基四氫呋喃還原成本成為目前研究的重點。

目前，3-羥甲基四氫呋喃的工業生產路線為丙二酸二乙酯與氯乙酸乙酯或環氧乙烷經取代、還原、脫水得到產物［4-7］，如圖1所示。

研究發現，路線1和路線2均需要大量硼氫化鈉還原，還具有以下缺點：1）硼氫化鈉的消耗量高，造成成本高；2）還原反應中和后產生大量硼酸鈉和氯化鈉固體廢物；3）還原反應釋放大量的氫氣和硼烷，以及由此帶來的安全風險；4）化合物5（2-羥甲基-1，4-丁二醇）難從水溶液后處理過程中分離。鑒于以上缺點，希望減少需還原的基團和難度。筆者翻閱相關文獻［8-12］后獨創性地開發了一條新的合成路線：以γ-丁內酯為主要原料，通過還原α-羥甲基-γ-丁內酯得到3-羥甲基四氫呋喃，收率高，操作簡單，合成路線如圖2所示。

圖1 3-羥甲基四氫呋喃工業生產路線Fig.1 3-（hydroxymethyl）tetrahydrofuran industrial production route

圖2 本文3-羥甲基四氫呋喃合成路線Fig.2 Synthetic route of 3-（hydroxymethyl）tetrahydrofuran in this article

1 實驗部分

1.1 主要儀器

Agilen 7890A氣相分析儀，VANCE 500 MHz核磁共振儀，Agilent TOF-6210型高分辨質譜儀。

1.2 合成方法

1.2.1α-羥甲基-γ-丁內酯的合成

在容積為1L的四口瓶中加入正己烷（400 mL）和MeONa（45.2g，0.837mol），開啟攪拌，于室溫滴加γ-丁內酯（60g，0.700mol）溶液，滴加完畢后攪拌30min，通入甲醛氣體（1.040mol）。完畢后于40℃保溫反應10h，降至室溫，用鹽酸中和至弱酸性，過濾，濃縮后經柱層析（V（氯仿）︰V（甲醇）＝7︰1）得無色液體61.7g，收率為76.2%。TLC：V（氯仿）︰V（甲醇）＝4︰1，Rf＝0.5。制 得 的α-羥 甲 基-γ-丁 內 酯 的1H NMR（D2O）δ：2.60 （t，2H）；4.16 （t，2H）；8.26（s，1H）。

1.2.2 3-羥甲基四氫呋喃的合成

在500mL四口瓶加入α-羥甲基-γ-丁內酯（40 g，0.344mol）、四氫呋喃120mL，于室溫下加入NaBH4（13.1g，0.346mol），開啟攪拌30min后，加入BF3（1.7g，0.025mol），室溫攪拌2h后逐步升溫至50℃反應，保溫反應5h，降溫至0℃，加入鹽酸中和至中性，過濾，濃縮，精餾，收集90～94℃（5.3kPa）餾份，得3-羥甲基四氫呋喃無色液體23.5g（0.230mol），氣相色譜分析含量為98%（體積分數），收率為66.9%。1H NMR （CDCl3）δ：1.60（m，1H）；1.98（m，1H，J＝7Hz）；2.19（m，1H，D2O exchangeable，OH）；2.40 （m，1H）；3.45～3.62（m，4H）；3.68～3.88 （m，2H）。13C NMR（CDCl3）δ：28.4，41.2，64.1，67.6，70.4。MS（EI）m／z（%）：102（M＋，10），101（100），84（50）。

1.2.3 3-羥甲基四氫呋喃的應用

3-羥甲基四氫呋喃的應用主要是制備3-對甲基苯磺酰氧甲基四氫呋喃，見圖3。

圖3 3-對甲基苯磺酰氧甲基四氫呋喃合成方法Fig.3 Synthetic route of 3-methyl phenylsulfonyloxy-methyltetrahydrofuran

于500mL四口瓶中加入3-羥甲基四氫呋喃（20g，0.200mol）、二氯甲烷100mL，加入5.8g（0.240mol）對甲苯磺酰氯，降溫至5℃，滴加三乙胺（24.3g，0.240mol），滴加完畢后室溫反應2h，過濾，將濾液濃縮后得3-對甲基苯磺酰氧甲基四氫呋喃淺黃色液體46.2g，氣相色譜分析含量為95%（體積分數），收率為92%。1H NMR （CDCl3）δ：1.6（m，1H）；2.0 （m，1H）；2.45 （s，3H）；2.57（m，1H）；3.50（dd，1H，J＝5.1Hz，J＝9.5Hz）；3.67～3.79（m，3H）；3.91（dd，1H，J＝7.3Hz，J＝9.5Hz）；3.98 （dd，1H，J＝6.6Hz，J＝9.5 Hz）；7.36（d，2H，J＝8.5Hz）；7.79（d，2H，J＝8.5Hz）。

2 結果與討論

γ-丁內酯在堿性條件下形成α位碳負離子，然后碳負離子進攻甲醛羰基得到α-羥甲基-γ-丁內酯鈉鹽，調節至弱酸性得到α-羥甲基-γ-丁內酯。內酯還原一般比較困難，但分子內羥基與羰基容易形成氫鍵，內酯羰基很容易形成羥基結合氫離子后離去，從而降低了內酯還原的難度。另外，該合成路線只需還原一個內酯羰基，所以α-羥甲基-γ-丁內酯與硼氫化鈉的物質的量比為1︰1，大大減少了硼氫化鈉的使用量，還原收率高達66.9%。表1為所述工藝與其他還原工藝的比較分析。

表1 不同工藝路線還原反應對比Tab.1 Comparison of reduction reactions of different process routes

通過表1可以看出，改變合成路線后雖然還原收率提高不大，但由于硼氫化鈉量降低了，所以成本大大降低，釋放的氫氣和硼烷以及固體廢物都得到了大幅降低。

3 結 語

本工藝采用價廉易得的γ-丁內酯和甲醛為原料，經取代、硼氫化鈉還原后得到3-羥甲基四氫呋喃，兩步收率為51.9%，對3-羥甲基四氫呋喃的衍生物進行了初步研究。該工藝有效降低了還原難度，降低了硼氫化鈉的使用量，生產成本低，工藝過程能耗低，步驟少，方法簡單，適合工業化生產。

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