TPF方案同步放化療在中晚期宮頸癌治療中的臨床研究

胡珊姍，蔡紅兵（武漢大學中南醫(yī)院婦瘤科，武漢 430000）

宮頸癌的發(fā)病率居婦女惡性腫瘤第二名，其病死率較高，手術治療和放射治療是最常用的治療手段［1］。宮頸癌的治療方案一般根據臨床分期決定，在Ⅱa期及以前的宮頸癌患者通常采用手術治療，而Ⅱb期以后的宮頸癌患者多采用放射治療或同步放化療。同步放化療近年來在宮頸癌治療中顯示出了較好療效，日益受到人們的關注［2］。起初人們使用同步放化療的目的是想通過放療控制局部病灶，同時采用化療消滅或控制放射野外的轉移病灶；然而隨著近年來臨床研究的進展，越來越多的報道表明同步放化療不僅可使腫瘤縮小，消滅較小的轉移病灶，并具有一定的協同作用。本研究觀察了紫杉醇聯合順鉑、5－氟尿嘧啶（TPF方案）同步放化療對中晚期宮頸癌患者的短期生存率、復發(fā)轉移情況及用藥后的安全性進行了調查，并與單純放療進行了統計學比較，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2008年1月至2010年12月本院住院治療的中晚期宮頸癌患者92例，年齡46～77歲，平均年齡（52.6±7.8）歲，均經過宮頸活檢確診腫瘤臨床分期（Ⅲa～Ⅳa），包括Ⅲa期29例，Ⅲb期42例，Ⅳa期21例；病理類型包括鱗癌61例，腺癌26例，腺鱗癌3例。使用信封法將入選患者隨機分為對照組45例（行單純放療）和觀察組47例（行同步放化療），其中對照組46～75歲，平均年齡（52.1±7.6）歲，包括Ⅲa期17例，Ⅲb期21例，Ⅳa期7例。觀察組49～77歲，平均年齡（54.6±8.2）歲，包括Ⅲa期12例，Ⅲb期21例，Ⅳa期14例。所有患者血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均正常，未經過放療化療，排除轉移性宮頸癌、合并其他惡性腫瘤或嚴重心腦血管、肝、腎疾病的患者。兩組間年齡、病情情況等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間有可比性。

1.2 方法 放療使用60Co遠距離治療機，先進行全盆腔前后野垂直照射（15cm×20cm），待野中央平面劑量達DT 30 Gy／16次后，中央擋鉛照射（4cm×10cm）DT 16Gy／8次，擋鉛照射后行192Ir高劑量后裝腔內放療1次／周，A點DT 7Gy／次，總DT達42Gy／6次。

化療采用全身化療TPF方案，靜脈滴注紫杉醇（四川太極制藥有限公司生產，批號20070106 ，20091103 ，20100704）60 mg／m2，順鉑（齊魯制藥有限公司生產，批號0802002，0907102，1005024）25mg／m2，5－氟尿嘧啶（5－FU沈陽藥大藥業(yè)有限責任公司，批號070633）500mg，1次／周，治療3周為1療程，每療程間隔1周，共給藥3～4個療程。

1.3 觀察指標 患者每周行婦科檢查和B超檢查，觀察腫瘤變化，定期檢查血常規(guī)、肝、腎功能。療程結束后統計兩組患者療效、3年生存率、局部復發(fā)率、遠處轉移率和不良反應發(fā)生率，進行對比。療效參照實體瘤療效評價標準（RECIST）進行評估［4］，包括完全緩解（CR）：患者的各項檢查項目均示病灶消失；部分緩解（PR）：癥狀體征多數緩解，基線病灶長徑縮小大于或等于30%；穩(wěn)定（SD）：癥狀體征有部分改善，基線病灶長徑縮小幅度在20%～30%；進展（PD）：癥狀體征未改善或者惡化，基線病灶縮小幅度小于25%或出現新病灶。總有效率＝PR＋CR。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0軟件對數據進行統計學分析，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以α＝0.05為檢驗水準，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者療效比較 經治療后觀察組的總有效率為57.4%明顯高于對照組的35.5%，差異有統計學意義（χ2＝5.31，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 兩組患者3年后情況比較 觀察組患者的3年生存35例，生存率為74.4%，而對照組3年生存率僅為53.3%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者的局部復發(fā)率、遠處轉移率均低于對照組，但統計學分析結果顯示兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者3年后情況比較［n（%）］

2.3 兩組患者的不良反應發(fā)生情況 兩組患者出現的不良反應由多到少依次為白細胞下降、血小板減少及出現惡心、嘔吐、腹瀉等。觀察組各不良反應發(fā)生率均高于對照組，但經統計學分析比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者的不良反應發(fā)生率比較［n（%）］

3 討 論

宮頸癌是女性三大生殖系統惡性腫瘤之首，其主要癥狀為陰道排液、流血，晚期可出現膀胱、結腸等器官壓迫，甚至包括輸尿管梗阻、腎盂積水等癥狀［3－4］。宮頸癌的發(fā)病原因尚不十分明確，目前多認為其發(fā)病與過早性生活、性生活紊亂、早年分娩、多產、經濟狀況和地理環(huán)境等因素有關。早期宮頸癌的癥狀不易被察覺，因此一旦確診病情多已進入中晚期。放療是晚期宮頸癌的經典治療方法，但治療效果不盡如人意，有約30%～40%患者會出現治療失敗，其原因主要包括腫瘤的擴散和復發(fā)，其次為淋巴結轉移和遠處播散［5］。這可能與癌癥晚期腫瘤體積較大、宮旁浸潤對放療不敏感、放療不能控制照射野之外的浸潤灶有關。雖然增加放療劑量可提高腫瘤抑制率，但晚期并發(fā)癥也會隨之明顯增加［6］。近年來，有不少學者報道稱小劑量化療藥物可提高放療的敏感性，因而提出了同步放化療的概念，并發(fā)表了相關研究。Shoji等［7］報道了前瞻性隨機對照的臨床研究結果，對2003～2007年165例臨床分期為Ⅱa和Ⅰb的宮頸癌患者進行隨機分組研究，同步放化療組于盆腔加腹主動脈旁體外給予放療45Gy，輔助化療（順鉑＋5－FU）兩個周期，之后再接受1～2次低劑量盆腔內放療，5年生存率與單純放療組對比（72.4%和56.7%），差異有統計學意義（P＜0.05）。無進展生存率為66.3%和40.5%，同樣具統計學意義（P＜0.05）。此外單純放療組的局部復發(fā)率和遠處轉移率均明顯高于同步放化療組（P＜0.05）。Hardy等［8］通過雙盲、隨機、多中心的實驗對126例宮頸癌患者進行了研究，對照組采用傳統放療，給予中央擋鉛照射DT 16Gy后再進行腔內放療8Gy 1次／周，1療程為3周；觀察組給予傳統放療＋口服5－FU＋MMC同步化療，1療程后休息2周，共3個療程。中位隨訪時間76個月，觀察組和對照組的5年生存率分別是45.2%和59.7%，局部復發(fā)率分別為25.6%和16.7%，觀察組明顯優(yōu)于對照組，比較差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組患者的晚期不良反應無增加。因此，同步放化療作為治療中晚期惡性腫瘤的重要手段之一，已經日益受到人們的重視。

順鉑為鉑的金屬絡合物，作用似烷化劑，被證明在鉑類藥物中是最有效的廣譜抗癌藥物，美國國立癌癥研究所已將順鉑納入局部晚期宮頸癌的標準治療藥物。它是一類細胞周期非特異性藥物，對多種腫瘤細胞具有抑制作用，主要作用靶點為DNA鏈間及鏈內交鏈，可形成順鉑－DNA復合物，與核蛋白及胞漿蛋白結合，從而干擾DNA復制［9］。5－FU是一種胸苷酸合成酶抑制藥，是尿嘧啶的衍生物。它在細胞內轉變?yōu)?－FU脫氧核苷酸（5F－dUMP），從而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧核苷酸（dUMP）甲基化轉變?yōu)樾叵汆奏っ撗鹾塑账幔╠TMP），影響腫瘤細胞DNA的合成［10－11］。紫杉醇是一種四環(huán)二萜化合物，是新型的抗微管化療藥物，它可通過與微管結合形成復合物，促進微管蛋白的聚合，保持微管蛋白的穩(wěn)定，抑制腫瘤細胞M期的有絲分裂，體外實驗結果表明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用［12－13］。近年來的研究表明，同步放化療可明顯提高晚期宮頸癌患者的生存率，同時提高腫瘤的局部控制率，降低遠端轉移的發(fā)生［14－16］。本文研究顯示，觀察組同步放化療的3年生存率為74.4%，明顯高于對照組的53.3%，且差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組局部復發(fā)率和遠處轉移率分別為17.8%和8.9%，對照組分別是25.5%和17.0%，雖然觀察組轉移和復發(fā)患者比例略低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），表明同步放化療可顯著延長患者的生存時間，但對復發(fā)及轉移無明顯的改善作用。

目前認為同步放化療的優(yōu)點主要包括：（1）化療可通過細胞毒性作用減小腫瘤體積。（2）可抑制腫瘤細胞受到損傷后的修復。（3）對同一細胞而言，處于G2／M期時的放射敏感性較高，而處于S后期和G1前期時則對轄射的抵抗性較強。化療可促使腫瘤細胞同步化進入對放療敏感的G2期和M期，增加放療的殺傷作用［17－18］。體質量減輕、食欲缺乏、體力下降、骨髓抑制和低蛋白血癥是影響中晚期癌癥患者治療效果和生活質量的幾個重要因素，在宮頸癌患者放化療中，胃腸道反應、泌尿反應會進一步降低其生活質量，化療和放療分別作用于腫瘤細胞復制的不同細胞周期，同步放化療可產生協同作用且不增加放療的治療時間，防止不良反應急劇增加導致患者無法耐受，嚴重影響日常生活質量［19－21］。Tewari等［22］比較了126例晚期宮頸癌患者的治療效果，其中單純化療組56例，同步放化療組71例，采用紫杉醇和順鉑／5－FU的聯合化療方案，結果同步放化療組的有效率為49.7%，遠期療效優(yōu)于單純化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。本文研究結果顯示，觀察組使用TPF方案進行化療的總有效率為57.4%，對照組有效率為35.5%，觀察組高于對照組（P＜0.05）；兩組患者出現的不良反應由多到少依次為白細胞下降、血小板減少及出現惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，其中白細胞計數下降、惡心、嘔吐的發(fā)生情況較為普遍。觀察組各不良反應發(fā)生率均高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），說明聯合用藥后不良反應略有升高，但沒有增加新的不良反應類型，且與對照組比較也沒有明顯的增加，由此可見聯合應用安全性可控，與上述文獻中的報道相符。

綜上所述，采用TPF方案同步放化療可明顯提高晚期宮頸癌的療效和3年生存率，效果優(yōu)于單純放療，且不良反應無明顯增加，患者能耐受，是改善宮頸癌患者預后的一種安全有效的治療方法。但同步放化療使用藥物的劑量和療程，以及遠期療效和不良反應仍有待加大樣本容量后進一步的研究。

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