某院住院患者他汀類藥物使用情況調查與分析

曹尉尉，吳 杲，蔣 紅，吳漢斌，胡云英

大量流行病學研究、病理研究和前瞻性隨機臨床試驗結果證實，血脂異常是心腦血管疾病的重要危險因素，血漿總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(Apo B)水平升高可以促進動脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發生的危險因素，尤其LDL-C升高是以動脈粥樣硬化為病理基礎的缺血性心血管病發生、發展的必備條件，因此，血脂異常是近年來心血管疾病預防領域的研究重點之一［1-2]。近年來的臨床研究證實［3]，對于缺血性腦血管患者，應用他汀類藥物進行調脂治療，能顯著減少再次發生腦卒中的風險。在心血管疾病的各種指南中均強調規范化應用他汀類藥物，但臨床情況并不樂觀，未按2007年確定的《中國成人血脂異常預防指南》(以下簡稱“指南”)實施他汀類藥物治療的因素很多，在排除患者的因素外，筆者對某三甲醫院住院患者他汀類藥物的使用情況及其與“指南”的差距進行了調查和分析。

1 資料與方法

1.1 調查內容與方法 某三甲醫院2013年1月1日至12月31日全部住院患者中，應用他汀類藥物的患者共2 561例。通過查閱病歷，了解患者的基本情況(年齡、性別)、心血管病的危險因素(吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病早發家族史)、動脈粥樣硬化疾病(冠心病、腦卒中、周圍血管疾病)以及心血管介入治療、手術史等，記錄患者身高、體質量、空腹血糖、血脂、尿蛋白、肝腎功能等檢查結果，了解他汀類藥物應用情況。

1.2 患者危險分層和他汀類藥物應用情況 根據“指南”確定的危險分層和起始標準，將患者分為極高危、高危、中危和低危，再根據危險分層和血脂指標，判斷其是否應該進行他汀類藥物治療，統計根據“指南”應該給予他汀類藥物治療的實際情況(使用的比例、劑量、療程、不良反應)，分析停藥或未用他汀類藥物的原因。

2 結果

2.1 患者基本情況 2 561例患者中，心內科788例(30.77%)，神經內科 692 例(27.02%)，消化內科243 例(9.49%)，呼吸內科 358 例(13.98%)，ICU 267 例(10.43%)，外科 213 例(8.32%)。以心腦血管疾病住院的患者共1 480例(以心內科、神經內科、干部病房計)，占57.79%。其中男性786例(53.10%)，女性 694 例(46.90%);40 歲以下 151例(10.21%)，40～50歲227例(15.32%)，50～60歲316例(21.33%)，60 ～70 歲321 例(21.72%)，70 ～80歲328例(22.13%)，80歲以上137例(9.29%)。具有心血管疾病危險因素的疾病分布(病種有重疊):高血壓2 149例(83.91%)，冠心病(含心肌梗死)2 085 例(81.41%)，糖尿病1 632 例(63.73%)，腦卒中1 857 例(72.51%)，肥胖 1 027(40.11%)，外周血管疾病763例(29.79%);無心血管危險因素疾病738例(28.82%)。具有完整危險分層和血脂指標資料者僅1 487例(58.06%)，其中極高危162例(10.89%)，高危 852 例(57.30%)，中危 117 例(7.89%)，低危 356 例(23.94%)。

2.2 與“指南”中起始治療標準的比較 根據病歷資料，在進行他汀類藥物治療的患者中，有1068例(41.70%)在開始服用他汀類藥物時沒有血脂檢測項目或者只在服用他汀類藥物期間有1項檢測血脂項目記錄;有1 493例患者在入院時進行了血脂檢測并可以對其進行血脂危險分層，占58.30%。入院時有血脂檢測項目，但血脂＜2.07 mmol/L的有228例(8.90%);開始調脂治療時血脂符合“指南”藥物治療標準的1 265例(49.39%)，占具有完整危險分層和血脂指標資料的84.73%。其中 LDL-C≥4.92 mmol/L 的 136 例(10.75%)，≥4.14 mmol/L 的 271 例(21.42%)，≥2.60 mmol/L的 368例(29.09%)，≥2.07 mmol/L的 490例(38.74%)。

2.3 他汀類藥物臨床應用情況 符合“指南”治療標準、接受他汀類藥物治療的1 265例患者中，他汀類藥物臨床應用情況見表1。他汀類藥物治療后的目標分別為 LDL-C≥4.92 mmol/L者降為 ＜4.14 mmol/L;≥4.14 mmol/L 者降為 ＜3.37 mmol/L;≥2.60 mmol/L 者降為 ＜ 2.59 mmol/L;≥2.07 mmol/L者降為＜2.07 mmol/L。強化他汀類藥物治療是指其治療劑量為:阿托伐他汀40 mg、辛伐他汀20 mg、氟伐他汀80 mg、瑞舒伐他汀20 mg。

表1 符合“指南”治療標準的1 265例患者他汀類藥物應用及相關情況(例)

2.4 服用他汀類藥物后的不良反應 2 561患者中，從病歷記錄中發現有疑似他汀類藥物不良反應者458例(17.88%)，其中惡心26例，消化不良35例，胃痛腹痛14例，腹瀉37例，肝功能異常56例，肌肉疼痛3例，頭痛42例，失眠176例，抑郁67例，精神失常2例。

2.5 服用的其他藥物與他汀類藥物相互作用的情況 通過查閱所有研究對象的病歷，患者在住院期間服用的其他藥物，理論上與他汀類藥物有相互作用發生情況(同一患者可發生2種以上相互作用的藥物)的2 119例次。其中與貝特類藥物、氟康唑、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地高辛、胺碘酮、普羅帕酮、氯沙坦、硫氮桌酮、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、華法林、咪達唑侖、舍曲林、皮質激素類、奧美拉唑、蘭索拉唑、莫沙必利、多潘立酮有藥物相互作用的分別有 402、5、6、9、7、152、65、12、93、38、82、263、272、18、97、28、94、47、244、86、58、41例次。

3 討論

關于他汀類藥物在防治心腦血管疾病中的作用，理論上認為可通過3種途徑阻止或減少動脈粥樣硬化病變的發生和進展:(1)降低血液中LDL濃度，減少LDL進入血管壁內;(2)保持良好的血管內皮功能，屏阻LDL進入;(3)促進膽固醇逆向轉運，加速血管壁內膽固醇回流至肝臟。然而，目前僅第1種措施實施于臨床，后2種措施尚處于研究階段。所以，強化降低血LDL-C是最有效的防治動脈粥樣硬化性疾病的措施［4-6]。大量研究證實，他汀類藥物不僅能夠調節血脂，同時無論是穩定性冠心病患者還是急性冠脈綜合征患者，均可減少其心腦血管疾病事件發生，延長患者生命。他汀類藥物還具有廣泛的心血管系統作用，包括改善內皮細胞功能、抑制平滑肌細胞增生、血小板聚集、抑制微血管的炎癥反應等。

本研究顯示，某院應用他汀類藥物的住院患者主要集中在心內科、神經內科，占57.79%，這與心腦血管疾病患者的分布有關;在這些住院患者中，按照“指南”先行血脂檢測，符合治療標準的有1 265例，另有228例不符合治療標準的也使用了他汀類藥物進行調脂治療。原因可能是，新的調脂共識強調他汀類藥物在心腦血管疾病中的重要性，國外多項臨床試驗結果也提示LDL-C＜2.07 mmol/L的患者應用他汀類藥物仍有益處［5]。本研究中有1 068例患者沒有進行血脂檢測就進行了他汀類藥物治療，原因可能是這部分患者不是首次診斷為心腦血管疾病，或者入院時已經開始了他汀類藥物的治療，或是醫生認為沒有必要進行血脂檢測，凡心腦血管疾病均可使用他汀類藥物防治。

在符合“指南”進行他汀類藥物治療的1 265例患者中，根據血脂異常危險分層，他汀類藥物治療后達到治療目標值的共34例，僅占2.69%。原因是，幾乎所有患者住院病因均非血脂異常，而是其他疾病，因此住院期間的他汀類藥物治療僅是多種疾病治療的一個方面，而不是住院的首要目的;另外，大多數患者由于住院時間受限，致使調脂治療療程不足，異常LDL-C沒有達標即出院;不排除醫生沒有按照“指南”進行規范的調脂治療，對有些患者的他汀類藥物治療不合理，諸如劑量太低或太高、品種不合理、藥物相互作用等。在1 265例符合“指南”治療標準的患者中，有186例(14.70%)接受的他汀類藥物劑量超過說明書的普通劑量，臨床屬于高劑量他汀類藥物治療，且在各危險分層級別間沒有明顯區別。原因是，醫生強調調脂治療達標的重要性，或者只是跟進患者前期調脂方案。有些醫生認為，調脂治療必須使LDL-C降到很低的水平才能確保心血管疾病的風險降到最低，但大劑量他汀類藥物使用有安全性問題，而且血脂水平不會因劑量的增大而成比例降低，超常規大劑量應用他汀類藥物的不良反應發生率明顯增加，并可能導致極少數患者產生嚴重不良反應［4，7]。另外，一直以來都有對過低LDL-C水平的種種擔憂，從而引發低膽固醇水平風險(如認知功能、自殺傾向和腫瘤等)的爭論，特別是低膽固醇水平與腫瘤風險的爭論［8-9]。

“指南”要求臨床在啟用他汀類藥物治療時檢測肝轉氨酶(ALT、AST)和 CK［1]，治療期間還要定期監測這些指標。但在本研究中，仍有1 072例符合“指南”標準用他汀類藥物治療的患者住院期間未行肝功能檢測，占84.74%。這可能是因為2012年美國食品藥品管理局(FDA)官方網站發布信息，建議刪除他汀類藥物原有說明中關于“服用他汀類藥物的患者需常規定期監測肝酶”的規定，推薦“只有當臨床上需要時才檢測肝酶”。有研究表明［10]，他汀類藥物所致的嚴重肝損害罕有發生，且是不可預測的，因此常規監測肝酶似乎不能發現或預防嚴重肝損害。

本研究中，2 561例患者中458例出現了不良反應，占17.88%。其中，肝功能損害和肌病59例，占總不良反應的12.88%;消化系統癥狀112例，占不良反應的24.45%;中樞神經系統的不良反應為287例，占不良反應的62.66%，這與文獻報道的有較大區別［11]。分析原因，本研究認定的不良反應是回顧性的，是根據臨床表現或可疑表現來確認或分析是否為不良反應，而臨床應用的藥物很多，臨床疾病又很復雜，因此本研究認定的不良反應有較大的不確定性。本研究發現，中樞神經系統的不良反應較多，這類不良反應在我國至今沒有引起臨床關注。國外對他汀類藥物對神經的系統影響一直存有爭議［12-13]，加拿大、美國、英國等均報道有中樞神經系統的不良反應，因此建議對他汀類藥物對中樞神經系統的影響引起重視。

由于血脂異常是代謝綜合征異常出現的癥狀之一，心血管疾病同時存在許多疾病癥狀，因此臨床調脂治療的同時需要使用其他許多藥物，這些藥物會與他汀類藥物發生相互作用。本研究中有22種(類)藥物與他汀類藥物存在相互作用的可能，這是導致他汀類藥物治療的安全性顧慮的重要因素［14-15]。從本研究的樣本看，60歲以上患者使用他汀類藥物的比例較大，該類患者普遍基礎疾病多，用藥復雜(有的平均用藥在8種以上)，與他汀類藥物合用，相互作用較多，準確調整他汀類藥物的劑量難度較大［16-17]。

還需說明的是，我國2007年制定的“指南”有些方面需要及時更新和調整。他汀類藥物在有效調節血脂的同時，還具有改善血管內皮功能、穩定動脈粥樣硬化斑塊、延緩動脈粥樣硬化程度、抗炎、保護神經、抗血栓等作用［2，18]。因此已經不能僅把他汀類藥物看成是調脂藥或降脂藥，而應看作是抗動脈粥樣硬化的藥。如果患者不是嚴重營養不良或者血脂水平過低，從理論上講，只要患者有動脈粥樣硬化都要服用他汀類藥物。如高血壓患者，不管其血脂水平如何，聯合使用他汀類藥的物降壓效果優于單用降壓藥。多數醫生也認為，他汀類藥物是一個沒有療程的藥物，類似于阿司匹林，只是有禁忌證的患者不適宜服用［2，18]。

［1] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南［J] .中華心血管病雜志，2007，35(5):390-413.

［2] 中國醫師協會心血管內科醫師分會，《中華內科雜志》編輯委員會.心血管疾病一級預防中國專家共識［J] .中華內科雜志，2010，49(2):174-185.

［3] 趙水平.缺血性心血管病高危患者強化調脂的共識［J] .中華老年心腦血管病雜志，2006，10(6):401-402.

［4] 趙水平，于碧蓮.2011年歐洲血脂異常防治指南亮點解讀［J] .中華心血管病雜志，2011，39(11):1058-1060.

［5] 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識組.血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識［J] .中華內科雜志，2010，49(6):535-542.

［6] 趙丹.他汀類藥物臨床多效性作用概述［J] .藥物流行病學雜志，2012，21(1):41-42.

［7] 趙水平，胡大一.大劑量他汀類藥物臨床應用的理性思考［J] .中華心血管病雜志，2013，41(5):353-356.

［8] 陸宗良.關注易感人群，綜合考慮他汀風險與獲益［J] .中國全科醫學，2013，16(1):50-51.

［9] 陳銳，王昊天，張抒揚.他汀類藥物安全性研究進展［J] .中國循環雜志，2012，27(2):158-160.

［10] 夏訓明.他汀類降血脂藥的安全政策作出重大修改［J] .廣東藥學院學報，2012，(2):191.

［11] 鄒曉波.他汀類藥物不良反應文獻分析［J] .中國藥房，2006，17(23):1809-1810.

［12] 蔣彥章，楊金祥.他汀類藥物:有關目前的安全性信息［J] .藥物流行病學雜志，2011，20(4):217.

［13] 鐘曉玲.他汀安全大討論［J] .中國處方藥，2013，11(7):17-19.

［14] 靳鳳霞.他汀類藥物臨床應用及不良反應［J] .今日藥學，2009，19(11):17-20.

［15] 葉平.他汀類藥物安全性再認識［J] .中華心血管病雜志，2013，10(6):401-402.

［16] 楊士偉，周玉杰.他汀強化降脂的循證歷程［J] .中國醫學前沿雜志(電子版)，2013，5(6):27-31.

［17] 黃櫻碩，王翠英.老年人他汀類藥物治療的安全性［J] .中國動脈硬化雜志，2012，20(4):375-379.

［18] 萬瑞融，黃振光，丘岳，等.他汀類藥物多效性的研究進展［J] .內科，2013，8(3):300-301.