質(zhì)子泵抑制劑與他汀類(lèi)藥物對(duì)氯吡格雷作用的影響

沈筱云+方昱+祝德秋

摘 要 目的：探討質(zhì)子泵抑制劑（PPI）與他汀類(lèi)藥物對(duì)氯吡格雷作用的影響。方法：查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，綜述氯吡格雷與PPI或他汀類(lèi)藥物之間相互作用的情況。結(jié)果：PPI和部分他汀類(lèi)藥物對(duì)氯吡格雷的影響體現(xiàn)在代謝過(guò)程中對(duì)CYP2C19和CYP3A4的競(jìng)爭(zhēng)和抑制，以及CYP450的基因多態(tài)性上。同時(shí)服用此3類(lèi)藥物的患者抗血小板作用可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果。結(jié)論：就氯吡格雷、PPI和他汀類(lèi)藥物三者之間相互作用而言，建議錯(cuò)時(shí)服用或選用對(duì)氯吡格雷影響較小的藥物。

關(guān)鍵詞 質(zhì)子泵抑制劑 他汀類(lèi)藥物 氯吡格雷 CYP2C19 CYP3A4 CYP450

中圖分類(lèi)號(hào)：R969.2； R973.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2014）19-0029-03

Impact of proton pump inhibitors and statins drugs on the role of clopidogrel

SHEN Xiaoyun*， FANG Yu， ZHU Deqiu，

（Tongji Hospital Affiliated to Tongji University， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the impact of proton pump inhibitor （PPI） and statin drugs on the role of clopidogrel. Methods： The interaction of clopidogrel and PPI or statin drugs is overviewed by reading the literatures at home and abroad. Results： The impact of PPI and some statins drugs on the role of clopidogrel is reflected by the competition and suppression of CYP2C19 and CYP3A4 in the metabolic process and the genetic polymorphisms of CYP450 as well. Antiplatelet effect may not achieve the desired results when patients take three kinds of those drugs at the same time. Conclusion： In view of the interaction effect among clopidogrel， PPI and statins drugs， it is recommend that staggering the time for taking those medicine or choosing the drugs with smaller influence on clopidogrel.

KEY WORDS PPI； statins drugs； clopidogrel； CYP2C19； CYP3A4； CYP450

氯吡格雷作為一種新型抗血小板藥物，近年來(lái)臨床上已與阿司匹林常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用來(lái)治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），可進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生率。另外，指南中也推薦對(duì)必要的患者應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)化調(diào)脂，但研究也證實(shí)聯(lián)合抗血小板治療，引起胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于單藥治療[1]。因此，在臨床治療過(guò)程中，一些有胃黏膜疾病的患者常聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）以降低胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)。然而，最近的研究提示，在有效減少消化道并發(fā)癥的同時(shí)，PPI和他汀類(lèi)藥物可能會(huì)影響氯吡格雷抗血小板聚集的生物活性，增加術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[2]。本文就PPI與他汀類(lèi)藥物對(duì)氯吡格雷代謝的影響作一綜述。

氯吡格雷的代謝機(jī)制

氯吡格雷是噻吩并吡啶類(lèi)衍生物，本身不具有抗血小板活性，是一種無(wú)活性的藥物前體，需經(jīng)過(guò)CYP450氧化水解成活性代謝產(chǎn)物后選擇性、不可逆地與血小板表面二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體的半胱氨酸殘基結(jié)合形成二硫鍵，抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 復(fù)合物的活化，進(jìn)而抑制血小板的聚集。此外，氯吡格雷還能阻斷ADP釋放后引起的血小板活化擴(kuò)增，從而抑制其他激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集。CYP450中CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A5、CYP2D6都參與氯吡格雷代謝過(guò)程，其中CYP2C19和CYP3A4是氯吡格雷生物活性轉(zhuǎn)化的主要代謝酶，兩者的活性對(duì)氯吡格雷生物活性轉(zhuǎn)化過(guò)程起決定性作用[3-4]。

目前認(rèn)為，經(jīng)氯吡格雷治療的患者中有4%～30%未得到有效的抗血小板治療[5]。經(jīng)上述CYP450酶代謝的藥物會(huì)影響氯吡格雷的代謝過(guò)程，并改變氯吡格雷的抗血小板作用。

PPI對(duì)氯吡格雷作用的影響

PPI是治療和預(yù)防阿司匹林相關(guān)胃和十二指腸損傷的首選藥。在臨床診療過(guò)程中較多患者會(huì)同時(shí)服用氯吡格雷和PPI。在眾多PPI中，奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑等主要都是經(jīng)過(guò)CYP2C19代謝。從藥物代謝角度分析，氯吡格雷和PPI 均通過(guò)CYP2C19 代謝，故合用時(shí)可能會(huì)因共同競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19 的同一結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)生藥物相互作用，其程度和結(jié)果取決于每種藥物與CYP2C19 親和力的相對(duì)大小，其中高親和力藥物將與CYP 2C19 結(jié)合并抑制低親和力藥物的生物轉(zhuǎn)化[6]。因此，近年來(lái)各國(guó)學(xué)者迅速展開(kāi)了氯吡格雷與PPI相互作用的大量討論與研究，大部分認(rèn)為PPI可降低氯吡格雷療效而增加心血管事件。有研究表明，缺乏CYP2C19或該酶活性較低的患者相比于該酶活性正常患者服用同樣的氯吡格雷，發(fā)生心腦血管風(fēng)險(xiǎn)幾率明顯增加，這進(jìn)一步說(shuō)明CYP2C19可能是影響氯吡格雷臨床療效的重要肝代謝藥酶[7]。臨床上常用PPI對(duì)CYP2C19活性競(jìng)爭(zhēng)性抑制的強(qiáng)度大小為，蘭索拉唑>奧美拉唑>埃索美拉唑>雷貝拉唑>泮托拉唑[8]。然而，也有學(xué)者認(rèn)為CYP2C19對(duì)氯吡格雷的臨床療效無(wú)顯著影響。美國(guó)Brigham婦女醫(yī)院與哈佛藥物基因組學(xué)專(zhuān)家Rassen認(rèn)為氯吡格雷與PPI的相互作用被放大，他們得出的結(jié)論是氯吡格雷與PPI相互作用確實(shí)存在，但治療風(fēng)險(xiǎn)增加應(yīng)該小于20%[9]。消化病專(zhuān)家Laine與Hennekens[10]總結(jié)了這2個(gè)合并用藥有影響的研究報(bào)告和10個(gè)幾乎無(wú)影響的報(bào)告，從而得出結(jié)論是氯吡格雷與PPI的確有藥物相互作用，但其影響程度較小或中等，這與Rassen的觀點(diǎn)不謀而合，他們均認(rèn)為氯吡格雷是經(jīng)過(guò)多種藥物代謝酶代謝，不會(huì)因某一種肝藥酶活性的改變而使其代謝受到較大影響。但由于氯吡格雷主要依賴(lài)CYP2C19代謝，Laine與Hennekens仍然同意美國(guó)FDA的警示：氯吡格雷與PPI不僅確實(shí)存在相互作用，并且高度警惕其他也可抑制或誘導(dǎo)CYP2C19酶的藥物或經(jīng)CYP2C19代謝的藥物，需要在嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證的基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎使用。并鑒于氯吡格雷與PPI的生物半衰期皆為12～20 h，筆者建議這些藥物應(yīng)錯(cuò)開(kāi)服用，氯吡格雷在早餐時(shí)口服， PPI在晚餐前口服。因人體胃酸在夜間分泌高于白天，PPI可有效抑制夜間胃酸分泌高峰而不干擾消化系統(tǒng)正常生理功能。而急性心血管事件多在早上9～11點(diǎn)發(fā)生，故氯吡格雷在早上服用更好。加大服藥間隔即可避免彼此產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制的相互作用。

他汀類(lèi)藥物對(duì)氯吡格雷作用的影響

他汀類(lèi)藥物屬羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑能顯著降低膽固醇作用，耐受性良好，他汀類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，與HMG-CoA還原酶的親和力比HMG-CoA高數(shù)千倍，對(duì)該酶發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少。除了使血漿膽固醇降低外，還通過(guò)反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受體數(shù)量和活性增加、使血清LDL降低，繼而使極低密度脂蛋白（VLDL）代謝加快，并因肝臟合成及釋放VLDL減少，導(dǎo)致血漿VLDL及甘油三酯下降。

另外，他汀類(lèi)藥物在動(dòng)脈粥樣硬化治療中存在多重保護(hù)作用，故臨床上常與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用。脂溶性他汀類(lèi)藥物在肝臟內(nèi)經(jīng)CYP3A4代謝將其內(nèi)酯環(huán)打開(kāi)轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)，以利于腎臟排泄，如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等，而氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀等并不經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝清除。部分他汀類(lèi)藥物的主要代謝途徑見(jiàn)表1[11]。

結(jié)語(yǔ)

綜上所述，PPI以及部分他汀類(lèi)藥物對(duì)氯吡格雷的影響體現(xiàn)在代謝過(guò)程中對(duì)CYP2C19和CYP3A4的競(jìng)爭(zhēng)和抑制，以及CYP450的基因多態(tài)性上。所以，同時(shí)服用此3類(lèi)藥物的患者抗血小板作用可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果。基于三者的作用機(jī)理和代謝過(guò)程，醫(yī)師在臨床診療過(guò)程中應(yīng)謹(jǐn)慎選擇此類(lèi)聯(lián)合用藥。對(duì)于接受氯吡格雷治療且必需抑酸干預(yù)的患者，在進(jìn)行PPI治療時(shí)，建議盡可能地選擇相互作用影響較小的泮托拉唑，也可考慮受體拮抗劑，如雷尼替丁等，從而最大程度地降低心血管不良事件的發(fā)生率[12]。另外，必要時(shí)他汀類(lèi)藥物也盡量選擇與氯吡格雷代謝途徑不同的瑞舒伐他汀、普伐他汀或氟伐他汀。

藥物相互作用是復(fù)雜的，許多藥物的代謝途徑可被聯(lián)用藥物抑制或誘導(dǎo)，有時(shí)會(huì)引起藥物藥理或毒理效應(yīng)的顯著變化。代謝性藥物相互作用發(fā)生率高，臨床效應(yīng)顯著。因此，就氯吡格雷、PPI和他汀類(lèi)藥物三者之間相互作用而言，筆者建議錯(cuò)時(shí)服用或選用對(duì)氯吡格雷影響較小的藥物。目前，對(duì)PPI使用劑量及使用劑型對(duì)氯吡格雷影響的研究不多，有待進(jìn)一步探討，需要設(shè)計(jì)更加科學(xué)的隨機(jī)的大樣本前瞻性研究，進(jìn)一步驗(yàn)證氯吡格雷藥物相互作用的臨床風(fēng)險(xiǎn)，包括與使用時(shí)間、劑型、劑量、臨床風(fēng)險(xiǎn)等的關(guān)系。現(xiàn)有條件下的循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的個(gè)體化治療方案是我們臨床醫(yī)師和臨床藥師努力的方向。

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（收稿日期：2014-06-16）