窄譜中波紫外線聯合阿維A對尋常型銀屑病患者T淋巴細胞免疫功能影響的探討

陳國生 沈觀炘 黃育青 鄭 淼 郭雄偉

廣東省潮州市潮安區庵埠華僑醫院皮膚性病科，廣東潮州 515638

尋常型銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，其特征是出現大小不等的丘疹、紅斑，面覆蓋著銀白色鱗屑，好發于頭皮、四肢伸側及背部[1]。近年來，以T淋巴細胞為核心的免疫學說成為銀屑病研究的熱點，多數學者認為，銀屑病是一種由多種致病因子刺激機體免疫系統引起的T淋巴細胞異常的免疫性疾病。T淋巴細胞可改變表皮細胞生長的穩定性，引起角朊形成細胞的過度增殖及異常分泌[2]。窄譜中波紫外線（Narrow-band，UVB）照射治療為尋常型銀屑病的常用方法之一，研究發現，UVB照射皮損后引起真皮中大量T細胞凋亡、浸潤性T細胞數目下降，抑制朗格漢斯細胞的抗原呈遞和活化T細胞功能，從而提高了治療銀屑病的療效[3]。但單獨應用UVB照射隨著照射劑量的增大，其副作用也會增加[4]。近年來國內外不少文獻報道在應用UVB照射的基礎上聯合阿維A或與其他藥物聯用可以提高銀屑病的療效，但關于窄譜中波紫外線聯合阿維A對尋常型銀屑病患者T淋巴細胞免疫功能的影響報道不多，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月～2014年1月在潮州市潮安區庵埠華僑醫院住院治療的80例尋常型銀屑病患者，符合《皮膚性病學》（第6版，人民衛生出版社）中“尋常型銀屑病”的診斷標準[5]，納入標準：年齡18周歲以上，排除嚴重心、肝、腎功能損害、內分泌代謝異常、伴有其他自身免疫性疾病者、過敏性體質者及妊娠、哺乳期婦女、不同意按時隨訪者。其中男46例，女34例。年齡19～68歲，病程13 d～20年。疾病程度：進行期57例，靜止期23例。皮損形狀：斑塊狀53例、點滴狀21例、地圖狀6例。將80例尋常型銀屑病患者隨機分為觀察組和對照組，每組各40例，兩組患者性別、年齡、病程、皮損形狀等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

對照組采用傳統窄波紫外線照射，照射前2 h口服光敏藥物。窄譜中波紫外線光療儀（TL01，峰值311 nm，德國Waldmann公司），波峰值365 nm。體表輻射度1.8～3.2 mW/cm2。每天照射30 min。最大劑量不超過3 J/cm2，每周3次。照射過程中男性患者穿短褲保護生殖器。觀察組聯合阿維A膠囊 （重慶華邦制藥股份有限公司，國藥準字H20010126）口服，初始劑量20 mg/d，如無明顯不良反應，1周后增至30 mg/d，待皮損大部分消退后再減至20 mg/d。療程4～8周，治愈后停止。每周檢查患者肝、功能及不良反應。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.3 T淋巴細胞及亞群的檢測方法

晨空腹取外周靜脈血5 mL，加抗凝劑，采用雙色熒光抗體染色技術經流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+，并計算CD4+/CD8+。采用Facscalibur型流式細胞儀（美國BD公司）檢測。

1.4 療效評價標準

根據銀屑病皮損面積及嚴重程度指數 （PASI）評分標準對患者治療前及治療結束后的癥狀、體征（紅斑、浸潤、鱗屑）進行評分[6]，病情嚴重程度按無、輕度、中度、重度、極重度分別記0～4分。治愈：PASI評分下降＞90%；顯效：PASI評分下降 60%～89%：好轉：PASI評分下降20%～59%；無效：PASI評分下降＜20%。總有效=治愈+顯效+好轉。

1.5 觀察指標

比較兩組治療8周后的療效以及兩組患者治療前后PASI評分、兩組患者治療前后外周血T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）的變化情況。

1.6 統計學方法

采用統計軟件SPSS 12.0對數據進行分析，正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組和對照組治療后的臨床效果比較

治療8周后，觀察組的總有效率為95%，明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 觀察組和對照組患者治療后臨床療效比較[n（%）]

2.2 觀察組和對照組患者治療前后PASI評分比較

觀察組和對照組治療前PASI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療8周后，觀察組與對照組患者的PASI評分均較治療前降低，且觀察組治療后的PASI評分明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P ＜ 0.05）。 見表 3。

表3 觀察組和對照組治療前后PASI評分比較（分，±s）

表3 觀察組和對照組治療前后PASI評分比較（分，±s）

注：與對照組同時間比較，▲P＜0.05

觀察組對照組40 40 12.57±4.26 11.71±3.52 2.35±0.19 4.18±0.23▲＜0.05＜0.05組別 例數 治療前 治療8周后 P值

2.3 觀察組和對照組患者治療前后外周血T淋巴細胞亞群的變化情況比較

觀察組和對照組患者治療前 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組患者的CD4+水平治療后較治療前無明顯變化，觀察組患者的CD4+水平治療后較治療前明顯升高，觀察組患者治療后的CD4+水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組患者的CD8+水平治療后較治療前無明顯變化，觀察組患者的CD8+水平治療后較治療前明顯降低，觀察組患者治療后的CD8+水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組和對照組患者的CD4+/CD8+治療后較治療前明顯提高，且觀察組患者治療后的CD4+/CD8+明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 觀察組和對照組患者治療前后外周血T淋巴細胞亞群的變化情況比較（±s）

表4 觀察組和對照組患者治療前后外周血T淋巴細胞亞群的變化情況比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

觀察組（n=40）治療前治療后對照組（n=40）治療前治療后63.12±8.32 64.31±7.82 64.37±7.29 65.28±6.52 31.17±8.32 39.28±6.71*#30.38±7.46 33.27±6.58 28.89±6.12 22.61±7.36*#29.42±5.89 28.63±6.25 1.09±0.23 1.85±0.36*#1.08±0.49 1.43±0.17*組別 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+

2.4 用藥安全性的觀察

觀察組3例出現皮膚干燥、脫屑，6例出現唇炎，給予對癥治療，均能耐受；對照組3例出現皮膚干燥、脫屑，未影響治療。

3 討論

近年來對銀屑病發病機制的研究發現，免疫機制參與了銀屑病的發生和發展過程，尤其是T淋巴細胞介導的免疫機制在銀屑病的發生、發展及維持中具有重要作用[7]。研究顯示，CD4+T淋巴細胞（CD4+輔助性T淋巴細胞，Th）在銀屑病發病中起關鍵性作用，CD8+T細胞通過直接抑制B細胞，在銀屑病皮損消退過程中出現CD4+T細胞增多和CD8+T細胞減少。CD4+T細胞在皮膚局部聚集，同時分泌Ⅰ型細胞因子，為CD8+T細胞進一步活化提供了基礎，而CD8+T細胞的活化最終觸發了銀屑病復雜的級聯反應[8]。T淋巴細胞通過活化及遷移至病變皮膚，及受到外界刺激后可產生INF及IL-2等細胞因子，通過抗原呈遞將抗原呈遞給CD4+，隨之將其活化并釋放白介素、干擾素等，IL-6、IL-8在受到外界刺激后能形成膠原細胞增生，而發揮促增殖功能，促進了銀屑病的細胞及分子生物的鏈式反應而加重銀屑病的皮損[9]。當循環中的CD4+及CD8+T細胞由正常動態平衡狀態變為失衡狀態時，即可引起患者的免疫功能異常化[10]。窄譜UVB是波長311 nm左右的中波紫外線，與普通UVB相比，穿透性更強，不易灼傷皮膚，能更有效促進皮損T淋巴細胞凋亡，使朗格漢斯細胞的抗原遞呈和活化T細胞的功能受到抑制，減少皮損中活性T淋巴細胞的浸潤，從而減輕表皮的炎癥反應，最終使外周血T淋巴細胞亞群接近正常水平，間接起到調節免疫狀態的作用[11-12]。

阿維A是第二代芳香維A酸依曲替酸的代謝產物，具有使角化過度的表皮正常化，調節病變皮膚表皮細胞增生和分化及促進淋巴細胞和單核細胞增生和分化。同時激活巨噬細胞和表皮朗格漢斯細胞，抑制嗜中性粒細胞趨化，通過調控病變部位炎癥反應和免疫反應而達到治療目的[13-15]。

本研究在窄譜中波UVB的基礎上聯合阿維A方案對尋常性銀屑病進行治療8周后，結果顯示，觀察組的總有效率達95%，明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組治療后的PASI評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。與王紅艷等[16]報道的觀點是相符的，提示窄譜UVB照射聯合阿維A治療尋常型銀屑病療效好，不良反應小。且觀察組和對照組患者的CD4+/CD8+治療后較治療前明顯提高，且觀察組患者治療后的CD4+/CD8+明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明阿維A也具有免疫抑制作用，可輔助抗體產生，增強同種異體移植反應，增加皮膚中朗格漢斯細胞數目，并能抑制淋巴細胞增殖，對銀屑病的免疫功能均有重要的影響[17-18]。本研究二者聯用，除了在改善銀屑病癥狀及提高療效的同時，亦糾正了患者外周血T細胞及其亞群的失衡狀態[19-20]。

綜上所述，窄譜中波紫外線聯合阿維A可以提高尋常型銀屑病的療效，其作用機制考慮可能與通過改變T淋巴細胞免疫功能的失衡狀態而發揮作用密切相關。

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