利伐沙班片處方與工藝的優(yōu)化

杜藝偉+閆猛

[摘要] 目的 對利伐沙班片處方與工藝進行優(yōu)化，考察處方工藝。 方法 以硬度、溶出度、流動性為考察指標，選擇適宜的崩解劑，稀釋劑，黏合劑，增溶劑。 結果 根據(jù)處方制備的利伐沙班片符合中國藥典要求。 結論 利伐沙班片處方工藝成熟穩(wěn)定，可控性好，溶出好，適合大規(guī)模生產。

[關鍵詞] 利伐沙班；溶出度；工藝優(yōu)化

[中圖分類號] R914.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）09（a）-0008-04

Rivaroxaban tablets prescription process optimization

DU Yi-wei1 YAN Meng2

1.China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China；2.Chen Xin Pharmaceutical Co.，Ltd.，Jining 272000，China

[Abstract] Objective To explore the formulation and quality of azithromycin dispersible tablets. Methods Factor investigation was performed in order to choose suitable disintegrant，diluent，binder and Solubilizer by using hardness，solubility，mobility as indices. Results The quality of the rivaroxaban tablets was met Chinese Pharmacopoeia 2010 criteria. Conclusion The formulation of azithromycin dispersible tablets is mature，stable and easily controllable，and has a higher dissolution speed than those of conventional tablet，suitable for mass production.

[Key words] Rivaroxaban；Dissolution；Process optimization

利伐沙班是一種新型抗凝藥物，通過抑制Xa凝血因子，阻斷內源性及外源性凝血途徑，起到抗凝作用。目前常用于心房顫動患者靜脈血栓的預防及髖關節(jié)置換后靜脈血栓的預防[1]。利伐沙班的藥代動力學和藥效學參數(shù)較少受性別、體重影響，與食物和藥物的相互作用小，口服給藥方便，固定劑量，治療窗寬，無需監(jiān)測凝血功能，無需頻繁調整劑量，患者依從性高，具有良好的安全和有效性，臨床使用方便[2-3]。研究顯示，在降低骨科大手術患者深靜脈血栓形成（DVT）方面，利伐沙班比低分子肝素有更好的療效[4-7]。本研究通過單因素實驗對口服利伐沙班片處方進行研究。

1 材料與儀器

硬度儀FT-2000A（天津市天大天發(fā)科技發(fā)展有限公司），溶出試驗儀ZRS-8L（天津市天大天發(fā)科技發(fā)展有限公司）RC806，崩解實驗儀ZBS-6G（天津市天大天發(fā)科技發(fā)展有限公司），脆碎度測定儀CS2（天津市天大天發(fā)科技發(fā)展有限公司）。

2 方法與結果

2.1 處方組成

本處方原料為利伐沙班，稀釋劑為乳糖，微晶纖維素，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，黏合劑為羥丙甲纖維素，增溶劑為十二烷基硫酸鈉，潤滑劑為硬脂酸鎂。

2.2 處方預實驗

參考原研專利實施例的組成比例（表1），采用原輔料直接混合后制粒的工藝進行處方預實驗，同時對原料藥的粒徑進行初步篩選。

表1 處方預實驗不同批號處方組成（g）

按如下工藝進行壓片。預處理：將利伐沙班微粉化，備用。黏合劑配制：配制8%的羥丙甲纖維素水溶液，備用。預混：稱取利伐沙班、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉混合均勻。制粒：制軟材，20目篩制粒。干燥：55～60℃干燥。整粒：20目篩整粒。總混：加入硬脂酸鎂總混均勻。壓片：直徑6 mm淺凹沖壓片。

對比兩種處理方式，僅微粉化可使原料藥粒徑達文獻值要求。標準介質15 min及30 min溶出度結果可知，微粉化樣品溶出速度快于氣流粉碎樣品，但考慮到溶出杯中有部分細小顆粒未崩解，有可能影響結果的評價，因此采用將細顆粒搗碎，使原料藥完全崩散于介質中，攪拌后取樣檢測溶出度。從搗碎細顆粒后的溶出度結果可知，兩組實驗溶出度數(shù)據(jù)均有提高趨勢，微粉化原料藥可滿足溶出度達到上市品水平，而氣流粉碎原料藥溶出度仍偏低。結論：確定采用微粉化的原料藥進行處方及工藝的開發(fā)。研究方向為通過處方的調整，促進顆粒的崩解。

2.3 崩解劑用量的篩選

通過處方預實驗，確定了研究方向為改善顆粒的崩解狀態(tài)，因此優(yōu)先考慮提高處方中崩解劑的用量。預實驗處方中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量為3.53%，現(xiàn)設計處方，以5%、7%用量添加，用乳糖平衡片重至85 mg。

黏合劑羥丙甲纖維素一般以水溶液形式加入，預實驗中得知每200片的加水量約為7.5 g，按處方量折合水溶液濃度為8%，后續(xù)實驗黏合劑均以水溶液形式加入。處方組成見表2。

表2 崩解劑用量的篩選不同批號處方組成（g）

工藝同2.2，結果見表3。

表3 崩解劑用量的篩選試驗結果

總結：崩解劑用量提高至7%，仍有部分細小顆粒未崩解完全，溶出度均未達到上市品水平。結論：提高崩解劑用量未能改善顆粒崩解，暫保持專利實施例用量不變。

2.4 黏合劑濃度的篩選

減小黏合劑的濃度可降低物料的黏性，從而加快片劑的崩解。根據(jù)專利處方及制軟材加水量折算得出羥丙甲纖維素水溶液的濃度為8%，現(xiàn)減小其濃度，以5%、3%、1%設計處方，用乳糖調節(jié)片重至85 mg。處方組成見表4。

表4 黏合劑濃度的篩選不同批號處方組成（g）

工藝同2.2，結果見表5。

表5 黏合劑濃度的篩選試驗結果

由表5可知，隨著黏合劑濃度的降低，物料黏性逐漸減小，所制顆粒的硬度逐漸減弱；其濃度為1%時，細粉多，流動性較差，溶出度有所提高，但趨勢不明顯。

2.5 稀釋劑比例的篩選

經(jīng)崩解劑用量、黏合劑濃度的篩選均未從根本解決顆粒崩解不完全的問題。本品為難溶性藥物，按制劑一般經(jīng)驗，提高可溶性輔料比例有利于主藥的溶出。因此嘗試提高處方中乳糖的用量，以促進顆粒的溶解過程，從而達到提高溶出度的目的。

上述處方中乳糖的用量約為35%，微晶纖維素的用量約為47%，現(xiàn)提高乳糖、降低微晶纖維素的用量，以微晶纖維素40%、30%、20%設計處方，以乳糖用量調節(jié)片重至85 mg/片。主要以溶出度為考察指標。處方組成見表6。

表6 稀釋劑比例的篩選不同批號處方組成（g）

工藝同2.2，結果見表7。

表7 稀釋劑比例的篩選試驗結果

稀釋劑比例的調整未影響制粒及壓片。隨著乳糖用量的增加，顆粒的溶解逐漸增強，溶出度逐漸提高。處方121026-3溶出試驗30 min溶出杯底基本無細小顆粒，溶出度達到上市品水平。

2.6 自制品溶出曲線的考察

經(jīng)過崩解劑、黏合劑、稀釋劑用量的篩選，獲得的處方121026-3可滿足標準介質15 min溶出度>85%，與上市品一致。現(xiàn)對本處方其他介質中的溶出曲線進行考察，并與上市品進行比較（表8）。由溶出曲線（圖1～圖4）可知，處方121026-3于水、pH6.8磷酸鹽緩沖液、pH4.5醋酸鹽緩沖液、0.1 mol/L鹽酸中的溶出曲線均與上市品相似。

表8 自制品溶出曲線數(shù)據(jù)

圖1 自制品水介質溶出曲線與上市品的比較

2.7 增溶劑用量的優(yōu)化

上述實驗中增溶劑十二烷基硫酸鈉用量均采用專利處方用量，約為素片重的0.6%，現(xiàn)減小其用量，以0.4%、0.2%設計處方，考察片劑溶出情況，結果見表9。

表9 增溶劑用量的優(yōu)化試驗結果

十二烷基硫酸鈉用量在0.2%～0.6%范圍內，對片劑溶出無影響（圖5）。因此優(yōu)選其最小用量，即添加十二烷基硫酸鈉的用量為片芯重的0.2%。

圖5 增溶劑用量的優(yōu)化水介質溶出曲線與上市品的比較

3 討論

通過單因素實驗進行處方篩選，研究表明，當提高崩解劑用量未能改善顆粒崩解，暫保持專利實施例用量不變，綜合顆粒性狀及溶出度考察結果，優(yōu)選羥丙甲纖維素水溶液的濃度為3%，稀釋劑比例，即乳糖用量約占片芯重的62%，微晶纖維素用量占片芯重的20%。通過自制處方溶出曲線考察，與上市品一致。增溶劑優(yōu)選其最小用量，即添加十二烷基硫酸鈉的用量為片芯重的0.2%。

利伐沙班作為新型的口服抗凝藥物，于2008年在歐盟上市，其上市前的大規(guī)模臨床試驗（RECORD1-4）研究表明，與低分子肝素相比，具有良好的有效性和安全性[5，7]。但是低分子肝素需要皮下或者靜脈給藥，不方便長期應用[8-9]。本研究，利伐沙班片處方工藝成熟，成品穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化大規(guī)模生產。

[參考文獻]

[1] Alexander W.American Hear Association 2010 Scientific Sessions and American Society of Nephrology：Renal Week 2010：43rd Annual Meeting & Scientific Exposition[J].P T，2011，36（1）：46-47.

[2] 雷勝梅，張玉梅.利伐沙班預防人工膝關節(jié)表面置換術、人工全髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓的療效觀察[J].第三軍醫(yī)大學學報，2011，33（24）：2635-2636.

[3] 柴偉.利伐沙班預防成人全髖關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞的有效性及安全性研究[D].北京：解放軍軍醫(yī)進修學院，2008.

[4] Efiksson BI，Borrls LC，F(xiàn)riedman RJ，et al.Rivaroxaban versus enox.aparin for thromboprephylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2765-2775.

[5] Kakkar AK，Brenner B，Dahl OE，et al.Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty：a double-blind，randomised controlled trial[J].Lancet，2008，372（9632）：31-39.

[6] Lassen MR，Ageno W，Borris LC，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2776-2786.

[7] Turpie AG，Lassen MR，Davidson BL，et al.Rivaroxaban versusenoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty（RECORD4）：a randomised trial[J].Lancet，2009， 373（9676）：1673-1680.

[8] 李世軍.腎病綜合征抗凝治療的時機和藥物選擇[J].腎臟病與透析移植雜志，2012，21（5）：454-455.

[9] 高玉鐳，林木良，王東辰，等.利伐沙班與低分子肝素預防人工全髖關節(jié)置換術后深靜脈血栓效果比較[J].實用醫(yī)藥雜志，2014，31（3）：205-207.

（收稿日期：2014-07-08 本文編輯：郭靜娟）

2.4 黏合劑濃度的篩選

減小黏合劑的濃度可降低物料的黏性，從而加快片劑的崩解。根據(jù)專利處方及制軟材加水量折算得出羥丙甲纖維素水溶液的濃度為8%，現(xiàn)減小其濃度，以5%、3%、1%設計處方，用乳糖調節(jié)片重至85 mg。處方組成見表4。

表4 黏合劑濃度的篩選不同批號處方組成（g）

工藝同2.2，結果見表5。

表5 黏合劑濃度的篩選試驗結果

由表5可知，隨著黏合劑濃度的降低，物料黏性逐漸減小，所制顆粒的硬度逐漸減弱；其濃度為1%時，細粉多，流動性較差，溶出度有所提高，但趨勢不明顯。

2.5 稀釋劑比例的篩選

經(jīng)崩解劑用量、黏合劑濃度的篩選均未從根本解決顆粒崩解不完全的問題。本品為難溶性藥物，按制劑一般經(jīng)驗，提高可溶性輔料比例有利于主藥的溶出。因此嘗試提高處方中乳糖的用量，以促進顆粒的溶解過程，從而達到提高溶出度的目的。

上述處方中乳糖的用量約為35%，微晶纖維素的用量約為47%，現(xiàn)提高乳糖、降低微晶纖維素的用量，以微晶纖維素40%、30%、20%設計處方，以乳糖用量調節(jié)片重至85 mg/片。主要以溶出度為考察指標。處方組成見表6。

表6 稀釋劑比例的篩選不同批號處方組成（g）

工藝同2.2，結果見表7。

表7 稀釋劑比例的篩選試驗結果

稀釋劑比例的調整未影響制粒及壓片。隨著乳糖用量的增加，顆粒的溶解逐漸增強，溶出度逐漸提高。處方121026-3溶出試驗30 min溶出杯底基本無細小顆粒，溶出度達到上市品水平。

2.6 自制品溶出曲線的考察

經(jīng)過崩解劑、黏合劑、稀釋劑用量的篩選，獲得的處方121026-3可滿足標準介質15 min溶出度>85%，與上市品一致。現(xiàn)對本處方其他介質中的溶出曲線進行考察，并與上市品進行比較（表8）。由溶出曲線（圖1～圖4）可知，處方121026-3于水、pH6.8磷酸鹽緩沖液、pH4.5醋酸鹽緩沖液、0.1 mol/L鹽酸中的溶出曲線均與上市品相似。

表8 自制品溶出曲線數(shù)據(jù)

圖1 自制品水介質溶出曲線與上市品的比較

2.7 增溶劑用量的優(yōu)化

上述實驗中增溶劑十二烷基硫酸鈉用量均采用專利處方用量，約為素片重的0.6%，現(xiàn)減小其用量，以0.4%、0.2%設計處方，考察片劑溶出情況，結果見表9。

表9 增溶劑用量的優(yōu)化試驗結果

十二烷基硫酸鈉用量在0.2%～0.6%范圍內，對片劑溶出無影響（圖5）。因此優(yōu)選其最小用量，即添加十二烷基硫酸鈉的用量為片芯重的0.2%。

圖5 增溶劑用量的優(yōu)化水介質溶出曲線與上市品的比較

3 討論

通過單因素實驗進行處方篩選，研究表明，當提高崩解劑用量未能改善顆粒崩解，暫保持專利實施例用量不變，綜合顆粒性狀及溶出度考察結果，優(yōu)選羥丙甲纖維素水溶液的濃度為3%，稀釋劑比例，即乳糖用量約占片芯重的62%，微晶纖維素用量占片芯重的20%。通過自制處方溶出曲線考察，與上市品一致。增溶劑優(yōu)選其最小用量，即添加十二烷基硫酸鈉的用量為片芯重的0.2%。

利伐沙班作為新型的口服抗凝藥物，于2008年在歐盟上市，其上市前的大規(guī)模臨床試驗（RECORD1-4）研究表明，與低分子肝素相比，具有良好的有效性和安全性[5，7]。但是低分子肝素需要皮下或者靜脈給藥，不方便長期應用[8-9]。本研究，利伐沙班片處方工藝成熟，成品穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化大規(guī)模生產。

[參考文獻]

[1] Alexander W.American Hear Association 2010 Scientific Sessions and American Society of Nephrology：Renal Week 2010：43rd Annual Meeting & Scientific Exposition[J].P T，2011，36（1）：46-47.

[2] 雷勝梅，張玉梅.利伐沙班預防人工膝關節(jié)表面置換術、人工全髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓的療效觀察[J].第三軍醫(yī)大學學報，2011，33（24）：2635-2636.

[3] 柴偉.利伐沙班預防成人全髖關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞的有效性及安全性研究[D].北京：解放軍軍醫(yī)進修學院，2008.

[4] Efiksson BI，Borrls LC，F(xiàn)riedman RJ，et al.Rivaroxaban versus enox.aparin for thromboprephylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2765-2775.

[5] Kakkar AK，Brenner B，Dahl OE，et al.Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty：a double-blind，randomised controlled trial[J].Lancet，2008，372（9632）：31-39.

[6] Lassen MR，Ageno W，Borris LC，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2776-2786.

[7] Turpie AG，Lassen MR，Davidson BL，et al.Rivaroxaban versusenoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty（RECORD4）：a randomised trial[J].Lancet，2009， 373（9676）：1673-1680.

[8] 李世軍.腎病綜合征抗凝治療的時機和藥物選擇[J].腎臟病與透析移植雜志，2012，21（5）：454-455.

[9] 高玉鐳，林木良，王東辰，等.利伐沙班與低分子肝素預防人工全髖關節(jié)置換術后深靜脈血栓效果比較[J].實用醫(yī)藥雜志，2014，31（3）：205-207.

（收稿日期：2014-07-08 本文編輯：郭靜娟）

2.4 黏合劑濃度的篩選

減小黏合劑的濃度可降低物料的黏性，從而加快片劑的崩解。根據(jù)專利處方及制軟材加水量折算得出羥丙甲纖維素水溶液的濃度為8%，現(xiàn)減小其濃度，以5%、3%、1%設計處方，用乳糖調節(jié)片重至85 mg。處方組成見表4。

表4 黏合劑濃度的篩選不同批號處方組成（g）

工藝同2.2，結果見表5。

表5 黏合劑濃度的篩選試驗結果

由表5可知，隨著黏合劑濃度的降低，物料黏性逐漸減小，所制顆粒的硬度逐漸減弱；其濃度為1%時，細粉多，流動性較差，溶出度有所提高，但趨勢不明顯。

2.5 稀釋劑比例的篩選

經(jīng)崩解劑用量、黏合劑濃度的篩選均未從根本解決顆粒崩解不完全的問題。本品為難溶性藥物，按制劑一般經(jīng)驗，提高可溶性輔料比例有利于主藥的溶出。因此嘗試提高處方中乳糖的用量，以促進顆粒的溶解過程，從而達到提高溶出度的目的。

上述處方中乳糖的用量約為35%，微晶纖維素的用量約為47%，現(xiàn)提高乳糖、降低微晶纖維素的用量，以微晶纖維素40%、30%、20%設計處方，以乳糖用量調節(jié)片重至85 mg/片。主要以溶出度為考察指標。處方組成見表6。

表6 稀釋劑比例的篩選不同批號處方組成（g）

工藝同2.2，結果見表7。

表7 稀釋劑比例的篩選試驗結果

稀釋劑比例的調整未影響制粒及壓片。隨著乳糖用量的增加，顆粒的溶解逐漸增強，溶出度逐漸提高。處方121026-3溶出試驗30 min溶出杯底基本無細小顆粒，溶出度達到上市品水平。

2.6 自制品溶出曲線的考察

經(jīng)過崩解劑、黏合劑、稀釋劑用量的篩選，獲得的處方121026-3可滿足標準介質15 min溶出度>85%，與上市品一致。現(xiàn)對本處方其他介質中的溶出曲線進行考察，并與上市品進行比較（表8）。由溶出曲線（圖1～圖4）可知，處方121026-3于水、pH6.8磷酸鹽緩沖液、pH4.5醋酸鹽緩沖液、0.1 mol/L鹽酸中的溶出曲線均與上市品相似。

表8 自制品溶出曲線數(shù)據(jù)

圖1 自制品水介質溶出曲線與上市品的比較

2.7 增溶劑用量的優(yōu)化

上述實驗中增溶劑十二烷基硫酸鈉用量均采用專利處方用量，約為素片重的0.6%，現(xiàn)減小其用量，以0.4%、0.2%設計處方，考察片劑溶出情況，結果見表9。

表9 增溶劑用量的優(yōu)化試驗結果

十二烷基硫酸鈉用量在0.2%～0.6%范圍內，對片劑溶出無影響（圖5）。因此優(yōu)選其最小用量，即添加十二烷基硫酸鈉的用量為片芯重的0.2%。

圖5 增溶劑用量的優(yōu)化水介質溶出曲線與上市品的比較

3 討論

通過單因素實驗進行處方篩選，研究表明，當提高崩解劑用量未能改善顆粒崩解，暫保持專利實施例用量不變，綜合顆粒性狀及溶出度考察結果，優(yōu)選羥丙甲纖維素水溶液的濃度為3%，稀釋劑比例，即乳糖用量約占片芯重的62%，微晶纖維素用量占片芯重的20%。通過自制處方溶出曲線考察，與上市品一致。增溶劑優(yōu)選其最小用量，即添加十二烷基硫酸鈉的用量為片芯重的0.2%。

利伐沙班作為新型的口服抗凝藥物，于2008年在歐盟上市，其上市前的大規(guī)模臨床試驗（RECORD1-4）研究表明，與低分子肝素相比，具有良好的有效性和安全性[5，7]。但是低分子肝素需要皮下或者靜脈給藥，不方便長期應用[8-9]。本研究，利伐沙班片處方工藝成熟，成品穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化大規(guī)模生產。

[參考文獻]

[1] Alexander W.American Hear Association 2010 Scientific Sessions and American Society of Nephrology：Renal Week 2010：43rd Annual Meeting & Scientific Exposition[J].P T，2011，36（1）：46-47.

[2] 雷勝梅，張玉梅.利伐沙班預防人工膝關節(jié)表面置換術、人工全髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓的療效觀察[J].第三軍醫(yī)大學學報，2011，33（24）：2635-2636.

[3] 柴偉.利伐沙班預防成人全髖關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞的有效性及安全性研究[D].北京：解放軍軍醫(yī)進修學院，2008.

[4] Efiksson BI，Borrls LC，F(xiàn)riedman RJ，et al.Rivaroxaban versus enox.aparin for thromboprephylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2765-2775.

[5] Kakkar AK，Brenner B，Dahl OE，et al.Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty：a double-blind，randomised controlled trial[J].Lancet，2008，372（9632）：31-39.

[6] Lassen MR，Ageno W，Borris LC，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358（26）：2776-2786.

[7] Turpie AG，Lassen MR，Davidson BL，et al.Rivaroxaban versusenoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty（RECORD4）：a randomised trial[J].Lancet，2009， 373（9676）：1673-1680.

[8] 李世軍.腎病綜合征抗凝治療的時機和藥物選擇[J].腎臟病與透析移植雜志，2012，21（5）：454-455.

[9] 高玉鐳，林木良，王東辰，等.利伐沙班與低分子肝素預防人工全髖關節(jié)置換術后深靜脈血栓效果比較[J].實用醫(yī)藥雜志，2014，31（3）：205-207.

（收稿日期：2014-07-08 本文編輯：郭靜娟）