培美曲塞單藥治療老年晚期復發肺腺癌患者近期療效分析

王慧禮　孫力軍　韓磊

【摘要】 目的 分析培美曲塞單藥治療老年晚期肺腺癌患者的近期療效和不良反應。方法 40例經過多周期化療或分子靶向治療后腫瘤進展的老年晚期肺腺癌患者， 培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注， 第1天， 每21天為1個周期， 并口服地塞米松、葉酸和肌內注射維生素B12以減輕不良反應。完成2個周期以上化療后評價療效和不良反應。根據實體瘤療效評價標準（RECIST）對客觀緩解率進行評價。結果 40例患者中， 部分緩解 13例（32.5%）， 疾病穩定15例（37.5%）， 疾病進展12例（30.0%）， 最常見的不良反應為I～II度骨髓抑制。非血液學毒性反應較輕， 患者耐受性良好。結論 對于老年晚期復發肺腺癌患者， 給予培美曲塞解救治療有臨床獲益。

【關鍵詞】 復發肺腺癌；培美曲塞；老年晚期；單藥治療

Short-term curative effect analysis of pemetrexed monotherapy in treatment of elderly patients with late period recurrent lung adenocarcinoma WANG Hui-li， SUN Li-jun， HAN Lei. Department of Oncology， Affiliated Hospital of Jining Medical College， Jining 272000， China

【Abstract】 Objective To analyze short-term effect and adverse reactions of pemetrexed monotherapy in treatment of elderly patients with late period recurrent lung adenocarcinoma. Methods A total of 40 advanced elderly patients with pulmonary adenocarcinoma after failure to treatment with EGFR-tyrosine kinase inhibitors and multiple cycles of chemotherapy were studied retrospectively. All patients were given pemetrexed 500 mg/m2 by the intravenous administration on the first day， with 21 days as a cycle. Dexamethasone， folic acid and vitamin B12 were applied to relieve the adverse reactions. The curative effect and adverse reactions were assessed after two therapeutic cycles. Objective response rate was estimated by response evaluation criteria in solid tumors （RECIST）. Results Among the 40 cases， there were 13 cases of partial response （32.5%）， 15 cases of stable disease （37.5%）， and 12 cases of progressive disease （30.0%）. The most common adverse reactions were myelosuppression with grade I and grade II. Other non haematological adverse reactions were tolerable for patients. Conclusion Pemetrexed is clinically beneficial for elderly patients with recurrent pulmonary adenocarcinoma.

【Key words】 Recurrent lung adenocarcinoma； Pemetrexed； Elderly and late period； Monotherapy

目前肺癌發病率持續上升， 其中70%～80%的患者確診時已屬晚期， 失去了手術機會。腺癌目前已成為肺癌最常見的組織學亞型。對于晚期肺腺癌患者， 化療是主要的治療方法。以鉑類為基礎的聯合化療可延長晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的生存期， 但有效率僅30%～40%， 在新診斷的晚期非小細胞肺癌中， 65歲以上的老年患者占50% 以上， 老年人對化療的耐受性差， 經過積極的含鉑為基礎的聯合化療以及分子靶向藥物治療， 病情仍會出現進展， 因此很多老年患者放棄了繼續化療。為控制老年肺腺癌患者的病情， 應用培美曲塞單藥治療老年晚期復發肺腺癌患者， 療效確切， 現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集本科2010年10月～2013年6月收治的40例晚期肺腺癌患者的資料。男29例， 女11例；年齡65～77歲， 中位年齡68歲。40例中既往曾行手術治療者8例， 未手術者32例。臨床TNM分期參照2011年非小細胞肺癌臨床實踐指南（中國版）， Ⅲ期26例， Ⅳ期14例；所有病例中肺內原發灶32例， 合并縱隔淋巴結轉移者20例， 合并鎖骨上淋巴結轉移者4例， 合并肺內轉移3例， 肝轉移2例， 腦轉移1例， 骨轉移3例， 惡性胸腔積液1例。既往曾接受1個化療方案治療患者13例；接受2個化療方案治療患者12例；接受3個及以上化療方案治療患者9例；曾接受分子靶向治療患者6例。化療方案主要是吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽與順鉑或卡鉑等不同方案的聯合治療。應用分子靶向治療的藥物包括吉非替尼和厄洛替尼。endprint

ECOG體力狀態評分：0～1分35例， 2分5例。所有患者均經組織學或細胞學診斷為肺腺癌， 且既往未應用過培美曲塞化療， 預計生存期3個月以上。根據RECIST至少有1個可測量的病灶。治療前檢查血常規、肝腎功能基本正常， 無嚴重心臟病和其他合并癥。

1. 2 治療方法 按照培美曲塞說明書進行預處理， 在治療前1周開始口服葉酸0.4 mg， q.d.， 直至最后1次給藥后21 d。第1次培美曲塞治療前1周內肌內注射維生素B12 0.1 mg， 每9周重復1次。培美曲塞化療前1 d、當天和第2天口服地塞米松片 4 mg， q12 h。培美曲塞 500 mg/m2加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注10 min以上， 每21天為1個周期， 直至疾病進展或不良反應不能耐受。所有患者至少接受2個周期化療， 2個周期化療后行影像學檢查以評價療效。如化療有效或穩定則繼續原方案治療， 最多接受4個周期化療。

1. 3 療效及不良反應評價 療效及不良反應評價： 每2個周期培美曲塞化療后對患者進行療效評價， 臨床療效參照RECIST進行評價， 分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。總緩解率=（CR+PR）/總例數×100%， 疾病控制=（CR+PR+SD）/總例數×100%。不良反應根據美國NCI-CTCAE 3.0版分級標準， 分為0～Ⅳ級， 每個周期進行不良反應評價。

2 結果

2. 1 療效 40例患者共化療128周期。無CR病例， PR 13例（32.5%）， SD 15例（37.5%）， PD 12例（30.0%）， 總緩解率為32.5%（13/40） ， 疾病控制率為70.0% （28/40） 。

2. 2 癥狀改善情況 40例患者中， 23例癥狀改善（57.5%）， 表現為咳嗽、胸悶、憋喘等減輕以及ECOG體力狀態改善。13例PR的患者均有癥狀改善， 15例SD患者8例有癥狀改善， 12例PD的患者2例有癥狀改善。

2. 3 不良反應 全組無治療相關性死亡病例出現， 不良反應輕， 最常見的不良反應為胃腸道反應和Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制， Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發生率較低， 以中性粒細胞下降最為常見。惡心、嘔吐Ⅰ度21例， Ⅱ度9例。無因不良反應中斷治療的病例。

3 討論

3. 1 在晚期NSCLC新發病例中， 肺腺癌比例迅速增加， 在女性NSCLC患者中， 肺腺癌比例甚至高達90%， 成為肺癌最常見的組織學亞型， 大部分患者確診時已屬晚期， 失去手術機會， 姑息性化療為主要治療手段之一， 含鉑雙藥聯合方案在治療中基石的地位仍不可動搖。表皮生長因子受體（EGFR）基因突變的患者應用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療的療效明顯。EGFR基因突變患者一線應用EGFR-TKI較化療顯著延長無進展生存期（PFS）， 能快速顯著改善肺癌相關癥狀， 患者生活質量改善率及持續時間顯著高于化療。但是， 肺腺癌患者經全身化療或者分子靶向治療后腫瘤仍會不可避免出現進展， 對于這類患者， 給予積極的化療仍有較大的臨床意義。美國臨床腫瘤學會（ASCO）臨床指引推薦老年晚期非小細胞肺癌患者使用單藥化療。

3. 2 培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的多靶點抗葉酸化療藥物， 通過抑制葉酸代謝過程中的胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶（GARFT） 等重要的葉酸依賴性輔酶， 培美曲塞對這些關鍵酶活性進行多靶點抑制， 使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少， 從而影響腫瘤細胞DNA和RNA合成， 使腫瘤增殖停滯于S期， 抑制腫瘤細胞增殖。一線還是二線治療NSCLC， 培美曲塞得到越來越多的數據支持。多項臨床研究顯示培美曲塞在NSCLC非鱗癌， 尤其是腺癌治療中較其他化療藥物如吉西他濱、多西他賽更具優勢， 因TS的表達與培美曲塞治療NSCLC患者的療效有關， TS表達低則療效好， 反之則相反， 而非鱗癌的表達遠低于鱗癌的表達。Ceppi等[1]分析了56例晚期NSCLC患者標本中TS的表達與腫瘤病理類型的關系， 發現腺癌中TS的表達明顯低于其在鱗癌中的表達。培美曲塞聯合鉑類已成為晚期惡性間皮瘤的標準治療方案[2]。然而其在NSCLC 治療中得到了更廣泛應用。美國食品藥品管理局（FDA）于2008年9月批準培美曲塞與順鉑（DDP）聯用作為伴有非鱗狀組織學特性非小細胞肺癌的一線治療方案[3]。2011年英文版惡性腫瘤臨床實踐（NCCN）指南也明確提出對于EGFR無突變的肺腺癌患者， 一線應以鉑類聯合（培美曲賽、吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇）為主， 優先考慮培美曲賽+ 順鉑聯合（或不聯合）貝伐單抗的治療。

3. 3 Scagliotti等[4]報道一項Ⅲ期隨機臨床試驗（JMBD）， 觀察培美曲塞聯合順鉑對照吉西他濱聯合順鉑一線治療局部進展期或轉移性NSCLC療效， 這個研究中最引人注意的是病理類型與療效有關， 不同病理類型與不同化療藥物相關結果提示培美曲塞聯合順鉑在治療腺癌中生存期優于吉西他濱聯合順鉑組（12.6個月VS 10.9個月）， 在大細胞癌患者中也得到相似結果（10.4個月VS 6.7個月）， 并證明差異有統計學意義（P<0.05）。而鱗癌患者情況恰恰相反。挪威的一項大型臨床研究也得出類似的結果[5]。同樣在分子靶向藥物治療失敗的肺腺癌患者治療中， 培美曲塞也同樣起到了一定的療效， 吳標等[6] 報道， 32例化療及吉非替尼治療失敗的肺腺癌患者， 給予培美曲塞治療后， PR 4例（12.5%）， SD 11例（34.4%）， 1年生存率37.5%。晚期肺腺癌患者腦轉移幾率更大， Barlesi等[7]報道了一項培美曲塞聯合順鉑方案一線治療無癥狀腦轉移NSCLC的Ⅱ期臨床研究， 提示培美曲塞可能對肺癌腦轉移有一定的療效。培美曲塞在維持治療中獲得陽性結果[8]， 美國FDA已經批準其作為首個NSCLC 維持治療藥物。endprint

3. 4 晚期復發老年肺腺癌患者， 經多周期多方案化療后， 一般狀況減退， 如何選擇安全有效的治療方案， 是臨床面臨的難題。作者選擇培美曲塞單藥治療這類老年肺腺癌患者， 療效較好， 安全性好， 骨髓抑制及消化道不良反應較輕， 生存質量有一定改善， 患者可從培美曲塞治療中獲益。培美曲塞作用機制獨特， 為晚期肺腺癌患者的化療提供了又一標準選擇。

參考文獻

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[3] Huang MS， Tsai JR， Shen MC， et al. Pemetrexed as a possible cause of severe rhabdomyolysis in the treatment of lung cancer. Lung Cancer， 2012， 76（3）：491-492.

[4] Scagliotti GV， Parikh P， von Pawel J， et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetRexed in chem-otherapynaive patients with advanced stage nonsmallcell lung cancer. J Clin Oncol ， 2008， 26（21）：3543-3551.

[5] Grnberg BH ， Bremnes RM， Flotten O， et al . Phase III study by the Norwegian lung cancer study group： pemetrexed plus carboplatin compared with gemcitabine plus carboplat in as first- line chemotherapy in advanced non- small- cell lung cancer. J Clin Oncol， 2009， 27（19）：3217-3224.

[6] 吳標， 黃誠， 蔣侃， 等. 培美曲塞治療全身化療和吉非替尼治療失敗的肺腺癌32例臨床觀察. 中國肺癌雜志， 2010， 13（8）： 809-812.

[7] Barlesi F ， Gervais R， Lena H， et al. Pemetrexed and cisplatin as first-line chemotherapy for advanced non-small-cekk lung cancer （NSCLC） with asymptomatic innoperable brain metastases： a multicenter phase II trial （GFPC 07-01）. Ann Oncol， 2011， 22（11）： 2466-2470.

[8] Ciuleanu T， Brodowicz T， Zielinski C， et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small cell lung cancer： a randomised double-blind， phase Ⅲ study. Lancet， 2009， 374（9699）：1432-1440.

[收稿日期：2014-06-20]endprint