系統性紅斑狼瘡患者血清基質金屬蛋白酶－9濃度變化的Meta分析

侯傳云，趙 萍，張源潮（．蚌埠醫學院第一附屬醫院風濕免疫科，安徽蚌埠 33004；．山東省立醫院風濕免疫科，濟南 500）

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種可累及多系統、多臟器的自身免疫性疾病，其發病機制至今尚未完全明確，臨床表現復雜多變，病情遷延反復，晚期患者多因累及肺、腎等重要臟器的嚴重并發癥而死亡。基質金屬蛋白酶－9（MMP－9）可通過降解血管基底膜的主要成分，使內皮細胞通透性增加，有利于炎性細胞侵入血管壁引起炎性反應，并可與腫瘤壞死因子－α（TNF－α）及白細胞介素（IL）－1β等細胞因子相互作用放大炎性反應［1］。但目前關于SLE患者血清MMP－9濃度變化及與病情活動性的關系文獻報道結論并不一致，血清 MMP－9濃度能否作為SLE協助診斷及病情活動判斷的指標尚存在爭議。

Meta分析通過將同類研究結果進行定量綜合，能達到增大標本量、改進和提高統計學檢驗功效的目的。它不僅可以定量估計研究效應的平均水平，對有爭議甚至互相矛盾的研究結果得出較為明確的結論；而且還能發現以往研究的不足之處、揭示單個研究中存在的不確定性并提出新的課題和研究方向。

因此，對SLE患者血清MMP－9濃度變化進行Meta分析，以期能夠進一步明確SLE患者血清MMP－9濃度的變化情況及其臨床意義。

1 材料與方法

1．1 文獻的獲取 使用計算機檢索，采用主題詞和自由詞相結合的方法在Pubmed文獻數據庫、中國生物醫學（CBM）文獻數據庫、中國知網（CNKI）文獻數據庫及維普（VIP）科技期刊數據庫中分別檢索“lupus erythematosus，systemic”和“matrix metalloproteinase 9”及“基質金屬蛋白酶9”和“紅斑狼瘡，系統性”，對檢索結果進行手工甄別并同時進行文獻追溯，收集國內外公開發表的有關血清MMP－9濃度與SLE的研究文獻，并嚴格進行篩選。

1．1．1 文獻納入標準 （1）以人類為研究對象；（2）使用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清 MMP－9濃度；（3）有原始數據的文獻；（4）獨立的病例對照研究；（5）論著性文獻。

1．1．2 文獻剔除標準 （1）動物模型中的研究；（2）未檢測或未用ELISA檢測血清 MMP－9濃度；（3）自身對照研究；（4）綜述性文獻或病例報道；（5）重復報告、報道信息太少而無法使用的文獻。

1．1．3 文獻篩選及資料提取 2名文獻評價員獨立檢索并提取資料，意見不一致時經討論決定。查找納入文獻全文并填寫文獻信息登記表。

1．2 數據分析

1．2．1 數據提取 根據此次 Meta分析的研究目的，設計信息提取表，顯示研究者、發表時間、例數、均數和標準差等信息。

1．2．2 統計學處理 使用Rev Man 5．0軟件進行Meta分析。首先判斷各組間是否存在異質性（檢驗水準為α＝0．1）。如組內各研究間存在異質性（P＜0．1，I2＞50%），則采用隨機效應模型；如組內各研究間無異質性（P≥0．1，I2≤50%）則采取固定效應模型。以森林圖形式展示所得結果，使用倒漏斗圖分析發表偏倚。

2 結 果

2．1 入選文獻 初步檢索得到相關外文文獻50篇，中文文獻41篇。嚴格按照納入標準和剔除標準篩選，最終有7篇文獻入選。入選文獻基本特征見表1。

2．2 Meta分析結果

2．2．1 SLE患者與健康對照組血清MMP－9濃度的比較 所選7篇文獻均對SLE患者血清MMP－9濃度與健康對照組進行了比較，各研究間存在異質性（P＜0．01，I2＝96%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，SLE患者血清MMP－9濃度與健康對照組相比差異無統計學意義［MD＝17．87，95%CI－23．40～59．15，P＝0．40］。詳見圖1。

2．2．2 活動期SLE患者與非活動期SLE患者血清 MMP－9濃度的比較 所選7篇文獻中有2篇對活動期SLE患者血清MMP－9濃度與非活動期SLE患者進行了比較，研究間不存在異質性（P＝0．50，I2＝0%），采用固定效應模型進行 Meta分析，結果顯示，活動期SLE患者血清MMP－9濃度較非活動期SLE患者降低，其差異有統計學意義［MD＝－109．86，95%CI－183．29～36．43，P＝0．003］。詳見圖2。

2．2．3 發表偏倚評估 對所有入選的文獻結果進行倒漏斗圖分析，結果顯示不對稱，提示存在發表偏倚，可能存在陰性結果未能發表，如圖3所示。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 SLE患者與健康對照組血清MMP－9濃度比較

圖2 活動期SLE患者與非活動期SLE患者血清MMP－9濃度比較

圖3 SLE患者血清MMP－9濃度Meta分析倒漏斗圖

3 討 論

MMP－9是一種糖基化蛋白酶，是基質金屬蛋白酶家族成員之一，屬明膠酶，主要降解細胞外基質的各型膠原、明膠、蛋白聚糖及彈性蛋白等。MMP－9在SLE發生、發展中的作用越來越為人們所關注，不斷有研究提示MMP－9參與SLE發病的多個環節，在SLE發生、發展中起到重要作用。關于SLE患者血清MMP－9濃度的變化，已有文獻報道，但結論并不一致。

因此本文對SLE患者血清MMP－9濃度與健康對照比較的研究進行Meta分析，結果顯示SLE患者血清MMP－9濃度與健康對照相比并無差異。既往研究普遍認為SLE患者PBMCs分泌MMP－9的能力增高，SLE患者血清 MMP－9水平及活動期SLE患者血清MMP－9水平沒有隨之相應增高的原因考慮與MMP－9在靶器官的局部沉積有關。Sekiuchi等［8］使用免疫熒光、原位雜交及免疫電鏡等方法發現MMP－9在狼瘡性腎炎（LN）患者腎組織彌漫性表達，而有關LN患者血清MMP－9濃度的研究多提示LN患者血清MMP－9濃度降低，提示SLE患者受損臟器局部有MMP－9的大量沉積。

既往對SLE患者血清MMP－9濃度變化研究結論不一致甚至相互矛盾的結果考慮為以下原因所致：（1）大多研究并未對所納入的SLE患者中活動期患者所占比例進行描述，可能存在活動期患者比例不同，活動期患者比例高者患者組MMP－9濃度偏低，而活動期患者比例偏低者患者組MMP－9濃度偏高；（2）血清MMP－9濃度受白細胞、血小板數目影響較大，各研究中血液系統受損情況不明，并發低白細胞血癥及低血小板血癥者所占比例高的患者組MMP－9濃度偏低，而此類患者比例偏低的患者組 MMP－9濃度偏高；（3）Jung［9］研究表明，對同樣一批標本，使用空白試管、加入促凝劑的試管和不同抗凝劑的試管收集全血并分離血清，所得MMP－9濃度各不相同，可能亦為研究結果不一致的原因之一。以上分析提示臨床做類似研究時對血標本的處理應采用統一規范的方法進一步避免誤差的產生。

雖然既有文獻對SLE患者血清MMP－9濃度變化結果并不一致，但關于活動期SLE患者與非活動期相比的研究均認為活動期患者血清MMP－9濃度降低。SLE患者PBMCs分泌MMP－9增加，而血小板是SLE患者 MMPs的來源之一，但SLE患者多存在血液系統損害，白細胞及血小板常有不同程度的減少，為病情活動的表現之一，可能為活動期SLE患者血清MMP－9濃度減低的原因之一；其次，病情活動時多出現不同程度的臟器受累，而多項研究表明，SLE受累臟器局部出現MMP－9的沉積，亦可使得活動期SLE患者血清 MMP－9濃度減低。

本文對有關活動期、非活動期SLE患者血清MMP－9濃度研究的Meta分析顯示活動期SLE患者血清MMP－9濃度低于非活動期患者。但由于其納入研究例數僅為2例，活動期患者共計43例，非活動期患者共計34例，標本量偏小，且血清MMP－9濃度受患者白細胞數目、血小板數目和臟器受累情況影響較大，可為低白細胞血癥、低血小板血癥、狼瘡腎炎、狼瘡腦病的伴發現象。

此外，MMP－9常以酶原形式存在，特定條件下被激活成活化狀態方起生物學作用，既往研究多是使用ELISA檢測總MMP－9的濃度，不足以表明MMP－9的功能狀態；提示以后的研究可使用明膠酶譜分析法檢測MMP－9的活性變化。

近年關于 MMP－9的研究又有新突破，Cauwe等［10］研究表明MMP－9可通過清除具有免疫原性底物的自身表位來抑制系統性自身抗體介導的自體免疫，在抑制淋巴細胞增殖和系統性自身免疫發展中起到保護作用，推翻了長期以來將MMP抑制劑應用于自身免疫性淋巴細胞增殖癥及SLE中的觀念，提示MMP－9在SLE等自身免疫性疾病中作用復雜，機制未明，以后的研究可側重于其功能狀態、在自身免疫炎癥發生發展中的具體作用及調控因素等方面。

綜上所述，血清 MMP－9濃度不能用于協助診斷SLE，在臨床上作為病情活動及療效判斷指標應用價值十分有限。

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