腦源性神經營養因子在卒中后抑郁中的檢測及臨床意義

劉衛斌，謝 艷（湖北省仙桃市第一人民醫院神經內科 433000）

卒中后抑郁（PSD）是指腦卒中后出現的以情緒障礙、思維遲緩及活動功能減退為主要特征的情感障礙［1－2］。研究表明，卒中后抑郁的發病機制與腦卒中損傷情感相關部位有關，導致大腦神經遞質的合成、釋放、攝取、降解異常，最終引起抑郁相關癥狀［3－4］。腦源性神經營養因子（BDNF）屬于神經營養因子，可降低谷氨酸興奮對神經元的不良反應，營養支持5－羥色胺神經元及多巴胺神經元，增強突觸的動力，影響神經遞質及神經營養因子的合成，是腦卒中后神經元再生的關鍵分子，但目前BDNF與腦卒中后抑郁病情及預后間的關聯少見報道［5－6］。本研究檢測卒中后抑郁患者BDNF水平，探討BDNF在卒中后抑郁病情及預后評估中的臨床意義。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2011年1月至2013年6月本科室診治的50例PSD患者為研究對象（觀察組），其中男23例，女27例；年齡35～80歲，平均（64．7±10．1）歲。入選標準：（1）首次發作，既往無任何專科治療；（2）臨床表現、體格檢查、顱腦CT或MRI確診，診斷符合1995年全國腦血管病學術會議制定的腦血管病中腦卒中的診斷標準［7］；（3）抑郁障礙的診斷符合美國精神障礙分類與診斷標準第4版（DSM－Ⅳ）中抑郁癥診斷標準；（4）排除腦卒中前有精神障礙病史、病情嚴重、意識障礙及嚴重認知功能障礙等患者。以同期健康體檢的正常健康人為對照組，其中男24例，女26例；年齡35～80歲，平均（63．1±11．5）歲。兩組研究對象在性別和年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），組間具有可比性。

1．2 觀察指標及方法 （1）血清BDNF檢測：兩組研究對象在空腹8h后取靜脈血10mL，室溫下3 000r／min，離心5min后取血清檢測BDNF水平，采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）。（2）抑郁狀態評定采用漢密爾頓抑郁量表17項版本（HAMD－17），采用交談和觀察的方式，由兩名評定者分別獨立評分，取平均值，HAMD－17總分超過24分為重度抑郁，17～23分為中度抑郁，8～16分為輕度抑郁，小于8分為無抑郁；（3）卒中患者神經功能缺損采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評定，分值為0～45分，分值越高表示神經功能缺損程度越重。（4）卒中病灶體積評估：采用螺旋CT行斷層掃描，將數據導入后采用三維重建方式重建病灶，計算病灶體積。

1．3 統計學處理 采用SPSS11．5對數據進行統計分析和處理。組間均數比較采用t檢驗或Student－Newman－Keuls檢驗；計數資料采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman秩相關分析，P＜0．05認為差異具有統計學意義。

2 結 果

2．1 兩組BDNF水平比較 觀察組卒后抑郁患者BDNF為（10．7±3．2）ng／mL，對照組BDNF為（18．4±5．9）ng／mL，兩組比較差異有統計學意義（P＜0．05）。

2．2 BDNF在不同臨床資料的表達差異 觀察組卒中后抑郁患者血清BDNF在性別、年齡、卒中病因、病灶部位、病灶分布和卒中部位中的差異無統計學意義（P＞0．05）；在病灶體積、抑郁評分和NIHSS評分中的差異有統計學意義（P＜0．05），具體結果見表1。

表1 觀察組卒中后抑郁患者血清BDNF在不同臨床資料中的差異（±s）

表1 觀察組卒中后抑郁患者血清BDNF在不同臨床資料中的差異（±s）

臨床資料 n BDNF（ng／mL） F或t P性別 男23 10．6±3．4 0．198 0．844女27 10．8±3．7年齡 ≥60歲 30 10．6±3．1 0．210 0．835＜60歲 20 10．8±3．6卒中病因 腦出血 8 10．8±3．2 0．150 0．881腦梗死 42 10．6±3．5病灶部位 左半球 19 10．7±3．1 0．000 1．000右半球 31 10．7±3．5病灶分布 皮層 15 10．5±3．1 0．281 0．780皮層下層 35 10．8±3．6卒中部位 前部 20 10．6±3．3 0．202 0．840后部30 10．8±3．5

續表1 觀察組卒中后抑郁患者血清BDNF在不同臨床資料中的差異±s）

續表1 觀察組卒中后抑郁患者血清BDNF在不同臨床資料中的差異±s）

臨床資料 n BDNF（ng／mL） F或18 9．3±2．1 2．485 0．017＜30cm3 32 11．5±3．4抑郁評分 重度 10 7．4±2．6 9．925 ＜0．05中度 25 10．6±3．1輕度 15 13．1±3．5 NIHSS評分 ≥8 15 8．6±2．7 2．766 0．008＜t P病灶體積 ≥30cm3 8 35 11．6±3．8

2．3 BDNF與病灶體積、抑郁評分和NIHSS評分相關性 將BDNF與病灶體積、抑郁評分和NIHSS評分進行相關性分析，結果顯示BDNF與病灶體積、抑郁評分和NIHSS評分均呈負相關（P＜0．05），卒中后抑郁患者病灶體積越大、抑郁評分越高、NIHSS評分越高，血清BDNF值越低，具體結果見表2。

表2 BDNF與病灶體積、抑郁評分和NIHSS評分相關性分析

3 討 論

腦卒中后腦組織損傷可引起相關神經遞質傳遞及神經內分泌失調，引起器質性情感障礙，其中去甲腎上腺素和5－羥色胺水平下降是目前公認的神經生物學基礎［8－9］。腦卒中等外界刺激導致抑制性去甲腎上腺素及興奮性5－羥色胺調節紊亂，下丘腦過度分泌促腎上腺皮質激素釋放激素，使中樞系統的去甲腎上腺素和5－羥色胺水平下降，導致抑郁發生、發展及加重，同時腦卒中可導致情緒反應相關的神經遞質合成、傳遞及代謝異常［10－11］。目前發現BDNF與PSD發病機制密切相關，抗抑郁治療的藥物可通過增加BDNF的表達而發揮抗PSD治療作用，同時BDNF蛋白含量與神經功能缺損程度呈負相關［12－13］。本研究中，PSD患者血清BDNF明顯低于健康人，與前述研究一致，證實BDNF與PSD的發病機制存在關聯。

腦卒中病灶大小及神經功能缺損程度是腦卒中患者病死率和生存質量的決定因素，PSD發生率與病灶大小及神經功能缺損緊密相關。Robinson等［14］回顧分析PSD的影響因素，結果表明PSD的發生率與病灶大小及神經功能缺損正相關。許潔等［15］分析抑郁的相關影響因素，結果表明PSD患者生存質量與神經功能缺損呈負相關。PSD患者神經功能缺損越嚴重，日常生活依賴程度越高，卒中后發生抑郁癥狀越明顯，隨著缺損神經功能的恢復，抑郁癥狀也隨之好轉。本研究中，BDNF在性別、年齡、卒中病因、病灶部位、病灶分布和卒中部位中的差異無統計學意義（P＞0．05），在病灶體積、抑郁評分和NIHSS評分中的差異具有統計學意義（P＜0．05），進一步相關性分析表明BDNF與病灶體積、抑郁評分和NIHSS評分均呈負相關（P＜0．05）。基于病灶體積、抑郁評分和NIHSS評分可評估PSD患者病情及預后這一事實，本研究表明BDNF可用于評估PSD的病情及預后，但本研究尚無BDNF和PSD病情及預后相關的證據，僅僅間接通過PSD病情及預后影響因素的相關性表明BDNF和PSD病情及預后的關聯，該結論有待于進一步研究。

目前在PSD的病情及預后影響因素方面的研究眾多，主要與病灶大小及神經功能缺損有關。李偉安等［16］研究急性缺血性PSD及其相關因素分析，發現性別、文化程度、社會支持程度、日常生活能力量表（ADL）評分等多個指標均是相關因素。周瑾等［17］采用漢密爾頓抑郁量表及神經功能缺損量表對患者分別進行抑郁狀態及疾病嚴重程度的評分，同時針對可能的影響因素制訂問卷進行調查，發現PSD的發生與神經功能的缺損程度、病程、負性生活事件及腦損害是否為部位優勢半球有關，認為PSD的發生可能是神經生物學因素及社會心理因素綜合作用的結果。梅嶸等［18］對腦卒中患者進行CT或MRI定位、定性診斷，采用漢密爾頓抑郁量表進行抑郁障礙評定，并進行神經功能缺陷程度評分，發現腦出血組患者抑郁的發生率明顯高于腦梗死組患者，腦卒中發生在小腦、腦干、額葉的抑郁發生率明顯增加，抑郁組患者神經功能缺損評分顯著高于非抑郁組患者，表明老年腦卒中患者的卒中性質、部位、神經功能缺損程度與PSD相關。

目前在BDNF與腦卒中關系方面的研究較少，主要研究集中在BDNF與腦卒中發病機制中。BDNF通過細胞內傳導通路來發揮作用，神經遞質、某些生長因子、抗抑郁藥物等許多信號分子通過作用于cAMP活化的激酶或直接激活酪氨酸激酶，導致反式作用因子（最重要的是CREB）中特定的絲氨酸和（或）蘇氨酸殘基磷酸化，磷酸化的CREB（pCREB）形成二聚體，然后與DNA上的cAMP應答元件（CRE）結合，從而調控下游靶基因BDNF、Bcl－2的轉錄，BDNF再通過激活特定的受體TrkB發揮其生物學效應，因此目前公認BDNF信號通路中的關鍵分子TrKB、CREB、G蛋白在BDNF作用過程中發揮重要作用［19］。進一步研究發現，腦卒中患者恢復期血清BDNF水平與抑郁的發生率存在關聯。李云［20］調查腦卒中患者卒中恢復期血清BDNF水平與PSD發生的相關性，發現PSD患者血清BDNF水平較非抑郁患者明顯降低，相關分析發現腦卒中恢復期患者血清BDNF水平的表達變化與PSD程度呈負相關關系，認為PSD程度與腦卒中恢復期血清BDNF水平呈負相關關系。

綜上所述，PSD患者BDNF明顯降低，其水平與病灶體積、抑郁評分和NIHSS評分均呈負相關，在PSD患者病情及預后評估中具有重要意義，故在臨床上可通過監測血清BDNF的變化為PSD的治療療效評估提供客觀證據。

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