磷脂復合物在經皮及黏膜給藥系統中的應用

張紅芹，郝海軍，樊敏偉，唐 英，張艷紅

(1.國家中藥制藥工程技術研究中心，上海 201203;2.上海醫藥工業研究院，上海 200437)

經皮給藥制劑是指藥物以恒定的速率透過皮膚，經毛細血管進入血液循環，從而產生局部或全身治療作用的一類制劑。黏膜給藥主要是指藥物通過口腔黏膜、眼角膜、結膜及鼻黏膜等吸收而發揮治療作用的一種給藥方式。上述兩類給藥系統具有許多優點:避免肝臟的“首過效應”，長時間維持穩定的血藥濃度，毒副作用小，使用方便，出現不良反應可隨時中斷治療等。經皮或黏膜給藥可以有效地解決藥物在體內易失去活性及半衰期短等問題，因此經皮及黏膜給藥被認為是很有發展前景的給藥方式。但是，經皮及黏膜給藥同時也存在著一定的局限性。一般來說，易透過皮膚或黏膜的藥物應具有良好的脂溶性，又有適度的水溶性才能有較好的經皮或黏膜吸收效果。近年來，磷脂復合物 (Phospholipid complex or Phytosomes)以其良好的生物相容性引起了廣泛的關注［1-7］，它可以同時改善藥物的親脂性和親水性，其親脂性的改善更為顯著［8-20］。這一特性可以使磷脂復合物能夠克服皮膚角質層或黏膜的阻力進入血液循環，為發揮藥物的藥理作用提供了新的途徑。

1 磷脂復合物對藥物理化性質的影響

藥物與磷脂形成藥物-磷脂復合物后，其溶解性、物相和熔點等與原料藥相比有明顯的改變，表明磷脂復合物是不同于原料藥的一種物質。

1.1 藥物的溶解性質 磷脂復合物可以改善藥物的親水性和親脂性，而親脂性的改善更顯著。藥物親脂性的提高，有利于藥物順利地透過生物膜而進入血液循環，發揮其藥理作用。

巖白菜素 (Bergenin)有鎮痛、抗炎和祛痰等藥理作用，但是其屬于生物藥劑學分類的Ⅳ類。為了改善其溶解性和透膜性，Qin等［21］將其制備成了巖白菜素磷脂復合物(BPC)。X-射線衍射圖顯示，巖白菜素形成磷脂復合物呈現出無定型特征，這可能是因為巖白菜素與磷脂的極性端定向結合，從而使藥物處于高度分散的狀態，其自身的晶體特征被抑制。藥物晶型狀態的改變對于其溶解性能的提高有重要意義。溶解度實驗結果顯示出巖白菜素在水中的溶解度由(1.37±0.02)mg/mL提高到 (9.63±0.58)mg/mL;在正辛醇中的溶解度由 (0.72±0.02)mg/mL顯著地提高到(128.39±8.75)mg/mL，可見磷脂復合物大大改善了藥物的溶解性質。許潤春等［22］分別考察了黃芩苷、物理混合物和黃芩苷磷脂復合物在水和正辛醇中的溶解度。實驗結果顯示，將黃芩苷制備成磷脂復合物后在水中的溶解度由(126.93±1.74)μg/mL提高到 (578.88±1.81)μg/mL，提高了4.56倍;黃芩苷在正辛醇中的溶解度由 (68.96±2.21)μg/mL提高到 (4839.52±2.08)μg/mL，提高了70.17倍，由于磷脂的增溶作用，其物理混合物僅在有限的程度上改善了黃芩苷在水和正辛醇中的溶解度。

藥物水溶性的改善可能與復合物的無定型特性及在水中形成膠團的增溶作用有關。藥物制備成磷脂復合物后，其晶體特征被抑制［1-7］，使藥物無需克服晶格能的作用而易溶于水，另一方面由于磷脂是兩親性分子，在水中可以形成膠團，從而起到增溶作用;而脂溶性改善，一方面是由于磷脂對藥物產生“潤濕”作用，另一方面可能是磷脂復合物中的磷脂分子的極性基端與藥物相互作用，以分子間作用力形式分散于磷脂分子間或分子內空隙當中，藥物親水的極性基團受到一定的掩蔽，從而使磷脂復合物表現出較強的脂溶性［10，12，18］。

1.2 藥物的油/水分配系數 藥物的油/水分配系數 (P)與藥物透過皮膚或黏膜的能力有很大關系，在一定范圍內的增大會使原形藥物透過皮膚或黏膜的量增加。將藥物制備成磷脂復合物后，其油/水分配系數得到改善，有利于增加藥物進入體循環的量，從而提高藥物的生物利用度。

由于磷脂是兩親性分子，當藥物與磷脂形成藥物-磷脂復合物后，藥物的親水性和親脂性都得到了改善，這對于藥物具有合適的油/水分配系數有重要意義。許潤春等［22］對黃芩苷磷脂復合物表觀油/水分配系數進行了研究，結果顯示黃芩苷磷脂復合物的表觀油/水分配系數在皮膚可耐受的pH范圍內 (pH5～9)有不同程度的提高。熊陽［23］研究了山楂葉總黃酮中不同極性成分磷脂復合物的表觀油/水分配系數，結果表明山楂葉總黃酮中不同極性成分的表觀油/水分配系數均有所增大，這有利于藥物進入生物膜，從而使進入體內的藥物量增加，提高藥物的生物利用度。

1.3 磷脂復合物與脂質體的區別 盡管磷脂復合物與脂質體都是由磷脂構成，但磷脂復合物在結構及制備工藝等與脂質體有明顯的不同。脂質體是由成百甚至上千的磷脂分子形成囊泡狀，藥物根據自身的性質，分布在囊泡內水相或者脂質膜層之間，磷脂分子與被包裹的藥物分子之間并沒有通過化學鍵相結合，藥物和磷脂分子不是一個整體。而在磷脂復合物中，藥物通常以1∶1或1∶2的比例與磷脂分子相互作用而被固定，其兩條長脂肪酸鏈不參與復合反應，可以自由移動，包裹磷脂的極性部位，形成一個親脂性的表面。在磷脂復合物分子中藥物與磷脂分子是一個整體，具有磷脂分子的部分生物學特征，這也決定了磷脂復合物比脂質體有更好的透過生物膜能力。

磷脂復合物的以上性質使其在透皮或黏膜給藥方式中有很大的優勢。

2 磷脂復合物經皮或黏膜給藥的特點

2.1 高滲透 在磷脂復合物中，由于藥物和磷脂分子是一個整體，采用磷脂復合物為載體的經皮膚或黏膜給藥方式最大的優點是它改善了藥物透過生物膜的能力，而且磷脂本身也具有一定的促滲透作用［24-26］。

5-氨基酮戊酸 (5-aminolevtdinic acid，ALA)是目前光動力治療藥物的研究熱點之一，但其脂溶性較弱，不易透過皮膚或黏膜，從而影響了藥物滲透和吸收。楊昀等［27］將ALA制備成磷脂復合物 (ALA-PC)以提高其脂溶性和透皮能力。油/水分配實驗結果顯示，ALA-PC(ALA∶PC=1∶1)的油/水分配系數為ALA的7.8倍，為其物理混合物的2.9倍。ALA-PC顯著地提高了ALA的脂溶性，同時也提高了ALA的透皮能力。體外滲透實驗結果顯示，ALA的滲透系數(Papp)僅為 (0.97 ±0.20) ×10－3·cm－2·h－1，而 ALAPC的滲透系數達到 (2.98 ±0.33) ×10－3·cm－2·h－1，ALA的皮膚滲透性得以顯著性地提高 (P＜0.01)。劉輝等［28］考察了奧沙普秦-氫化磷脂復合物、奧沙普秦及奧沙普秦氫化磷脂物理混合物的體外透皮試驗，發現奧沙普秦氫化磷脂-復合物的滲透速率、增滲倍數及12 h累積滲透量均大于奧沙普秦及其物理混合物。可見，藥物-磷脂復合物對藥物有一定促滲透作用。磷脂復合物中的磷脂可以直接作用于角質層的細胞脂質雙分子層，其較強的滲透作用和對細胞生物膜的黏附特性，在透過生物膜的同時，作為一種載體將與之復合的藥物轉運透過皮膚［24］。但是，磷脂復合物的促滲透作用尚需進一步研究。

2.2 緩釋可控 磷脂復合物經皮或黏膜給藥載體，除了有高滲透特點，還有緩釋效果。這可能是因為磷脂復合物增加了藥物的脂溶性，進入真皮后因其較強的脂溶性而暫時貯存于其中，磷脂復合物中的藥物則持續緩慢釋放進入血液循環，因而有緩釋效果［29-30］。

葛根素是治療心絞痛、心肌梗塞的異黃酮類成分，其口服吸收較差，注射后藥物消除快，半衰期短，因此馬云淑等［31］對其進行了皮膚給藥研究。首先將葛根素制備成磷脂復合物，改善了脂溶性，采用改進的Franz擴散池進行了葛根素磷脂復合物透皮吸收實驗。結果顯示，磷脂復合物在前1 h內的累積滲透量大于葛根素，這可能與磷脂復合物促滲透作用有關。隨著實驗時間的延長，發現葛根素在6 h后基本達到滲透平衡，而磷脂復合物在經皮滲透24 h后，其累積滲透量仍在繼續增加，可見，磷脂復合物具有明顯的緩釋特征。以葛根素磷脂復合物的經皮方式給藥，可以彌補葛根素半衰期短、消除快的不足，有利于其藥理作用的充分發揮。陳忻等［32］比較了黃芩苷、黃芩苷磷脂復合物的抗炎時效關系。磷脂復合物組3 h后抗炎作用達到最強，在21 h內均呈現出明顯的抗炎作用;黃芩苷原料藥組在4 h時抗炎作用最強，但隨著時間的延長，抗炎作用逐步下降，在16 h后已無作用。可見，黃芩苷磷脂復合物的抗炎活性明顯強于黃芩苷，而且維持時間更久。

2.3 刺激性小 磷脂可以與藥物結構中具刺激性和毒副作用的基團結合，有利于降低藥物的刺激性和毒副作用;而且由于磷脂的生物相容性很好，以磷脂復合物作為載體經皮或黏膜給藥，與其他給藥方式相比在降低藥物刺激性方面也具有明顯的優勢。吳品江等［33］對黃芩苷脂質體、β-環糊精包合物及磷脂復合物鼻黏膜滲透性及毒性進行了研究。實驗結果表明，黃芩苷磷脂復合物、脂質體和β-環糊精的表觀滲透系數 (Papp)和穩態滲透速率 (Jss)均明顯高于黃芩苷 (P＜0.05)。在黃芩苷的3種載藥體系中，磷脂復合物的表觀滲透系數明顯高于脂質體和β-環糊精包合物，篩選出黃芩苷磷脂復合物為最佳的經鼻黏膜給藥載體。采用在體蟾蜍上腭法測定纖毛持續運動能力與在體法大鼠鼻黏膜形態來考察磷脂復合物對大鼠鼻黏膜的刺激性，實驗結果顯示給予磷脂復合物后，未見纖毛脫落，纖毛運動較活潑且排列整齊，對纖毛運動無影響。大鼠鼻黏膜組織病理切片結果顯示，黃芩苷磷脂復合物對鼻黏膜形態基本沒有影響，沒有明顯的刺激性，因此黃芩苷磷脂復合物載藥體系可用于黏膜給藥。

3 研究及應用

進入上世紀90年代以來，以磷脂復合物作為載體經皮及黏膜給藥受到越來越多的關注［34］，在藥學及美容行業都得到了廣泛的研究及應用。

黃芩苷 (baicalin)是黃芩的主要有效成分，具有多種藥理作用。其中，黃芩苷用于治療缺血性腦血管疾病具有廣闊的前景，但是黃芩苷脂溶性和水溶性都比較低，應用受到很大的限制。將其與磷脂制備成磷脂復合物后，改善了溶解性，為生物利用度的提高奠定了基礎。由于天然生理屏障-血腦屏障的存在，采用口服、注射等給藥方式無法使黃芩苷透過血腦屏障而失去治療缺血性腦血管疾病的作用。通過采用鼻腔黏膜給藥，使藥物滯留于黏膜而進入腦脊液，從而可以繞過血腦屏障進入中樞神經系統發揮藥理作用。許潤春等［35］采用大鼠在體鼻黏膜吸收實驗，研究了黃芩苷及其磷脂復合物的大鼠在體鼻黏膜吸收情況，并比較了黃芩苷磷脂復合物經舌下靜脈及鼻腔不同給藥途徑對腦缺血損傷致大鼠腦水腫和神經功能損傷的影響。實驗結果顯示，黃芩苷的鼻黏膜吸收存在飽和現象，在達到吸收飽和前，黃芩苷磷脂復合物的吸收速率高于黃芩苷，說明黃芩苷制備成磷脂復合物后具有明顯的促滲透作用。腦神經功能評分實驗結果表明，經鼻黏膜給予磷脂復合物后，磷脂復合物組神經評分與模型組相比有顯著性差異 (P＜0.05)，說明磷脂復合物對線栓法造成的大鼠腦缺血損傷致神經功能損傷有顯著的防治作用，而且其療效優于舌下靜脈給藥。腦組織含水量試驗結果顯示，黃芩苷磷脂復合物經鼻黏膜給藥對腦缺血有保護作用，療效明顯優于二者的物理混合物，且鼻黏膜給藥也優于舌下靜脈給藥。說明利用磷脂復合物將黃芩苷制備成磷脂復合物后，改善了黃芩苷的理化性質，增加其脂溶性和水溶性，從而增強了藥物的吸收，提高了生物利用度。

磷脂復合物在功能性化妝品行業也有廣泛的應用［30，34，36］。18β-甘草次酸是甘草中所含三萜類化合物甘草甜素，是一種重要的醫藥和高檔化妝品原料，具有抗炎抗過敏、抑制細菌繁殖等作用，化學結構類似于腎上腺皮質激素。意大利Indena公司成功研制了以18β-甘草次酸磷脂復合物為載體的功能性化妝品，商品名為18β-Glycyrrhetinic Acid Phytosome?。20名健康志愿者經紫外輻射后身體上出現紅斑，利用比色計對變紅的皮膚進行了評價。結果顯示，18β-Glycyrrhetinic Acid Phytosome?與試用安慰劑組相比，藥效具有顯著性差異。進一步研究證明，這種產品對皮膚沒有刺激性，也沒有過敏現象的出現。表1列出了部分功能性化妝品。

表1 部分功能性化妝品

4 結語

經皮或黏膜給藥系統以其獨特的優勢受到了國內外藥劑學家的極大關注，其中合適的藥物載體的開發是藥物經皮或黏膜給藥研究的重要方面之一。藥物的磷脂復合物具有改變原形藥物的理化性質、增強藥理作用、延長作用時間、降低毒副作用等優點，而且磷脂復合物的結構與人類的皮膚或黏膜有高度的相似性及其優良的體內生物降解性［37-40］，因此以磷脂復合物作為載體經皮膚及黏膜給藥非常具有開發前景［7，29，41-50］。相信隨著相關研究的不斷深入，磷脂復合物經皮或黏膜給藥將會在防治疾病、美容等方面發揮更大的作用，對實現我國中藥現代化、縮小與國外先進制藥技術水平的差距有重要意義。

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