丹紅注射液治療血管性癡呆的系統性評價

易少凌，陳伶俐

(廣東食品藥品職業學院實驗實訓中心，廣東廣州 510520)

血管性癡呆 (vascular dementia，VD)是由各種腦血管病引起的腦功能障礙而產生的獲得性智能損害綜合征，是一種慢性的進行性疾病。其臨床表現除神經系統定位損害的癥狀和體征外，尚有系列異常的神經心理癥狀和精神行為。近年來隨著人口的老齡化，VD發病漸有上升趨勢，在中國老年人中癡呆的發病率達3.9%，其中血管性癡呆占68.5%［1］，在我國VD已超越AD成為最常見癡呆病類型［2］。這不僅嚴重影響患者的生存質量，也給病員家庭、社會及國家增添了沉重的負荷。據國外資料報道，VD是迄今為止唯一可防治的癡呆，如早期治療會具有可逆性［3］。

丹紅注射液為活血化瘀中藥丹參和紅花提取物制成的復方制劑。唇形科植物丹參含有有效成分丹酚酸和丹參酮，丹酚酸B能增加三磷酸腺苷(ATP)含量，提高線粒體電位、抑制細胞色素釋放、降低鈣濃度和氧自由基 (ROS)生成，抑制凋亡過程上調的凋亡因子的表達，進而干擾Aβ的形成和沉積，達到抗氧化，抑制神經細胞凋亡，發揮其抗癡呆的實用價值［4］。而另一成分紅花則可抑制血小板黏附、聚集，激活并釋放TXA2，刺激血管內皮細胞釋放PGI2，維持外周循環中TXA2/PGI2的動態平衡，改善舒血管介質和縮血管介質的平衡失調，保護腦微血管內皮細胞功能［5］。但現有臨床試驗中，大部分隨機對照試驗都是自發進行的小規模臨床試驗，數據零散、規模較小、說服力不足。本研究采用系統評價方法，檢索公開發表的丹紅注射液治療血管性癡呆的隨機對照試驗進行Meta分析，對其療效進行全面論證。

1 資料和方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設計 均為隨機對照試驗 (randomized controlled trials，RCTs)，是否采取盲法不限。剔除數據不完整、數據有誤以及重復發表的文獻。

1.1.2 患者類型 性別不限，年齡53～96歲。所有病例符合中華醫學會神經病學分會《血管性癡呆診斷標準草案》、衛生部頒布的《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導原則》或者美國神經學會(APA)的《神經病的診斷和統計手冊》(DSM-IV)等公認、權威的血管性癡呆診斷標準。

1.1.3 干預措施 試驗組采用丹紅注射液聯合化學藥物常規治療，對照組為單純化學藥物常規治療，包括阿司匹林、西比靈、腦復康、能量合劑、維生素C、尼莫地平、吡拉西坦、腦功能代謝藥、血管擴張藥、能量合劑、維生素等。

1.1.4 結局指標 預期獲得的結局判定標準明確，至少包括以下結局指標中的一項:治療的有效率、神經功能缺損評分、簡易智能精神狀態量表(MMSE)的評分、日常生活活動能力量表 (ADL)的評分、Bless-Roth行為量表 (BRS)的評分。

1.2 檢索策略 電子檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、數字化期刊全文庫 (Wanfang)、中文科技期刊全文數據庫 (VIP)、中國生物醫學文獻數據庫 (CBM))、MEDLINE、SCI Expanded、EMBase、PubMed，檢索時間為各數據庫建庫至2013年8月31日。外文數據庫檢索語種限制為英文。中文檢索詞為:血管性癡呆、丹紅。英文檢索詞為:vascular dementia、Danhong。手工檢索相關資料及各論文參考文獻目錄。

1.3 文獻篩選 由2名評價者完成。兩名評價者分別按照檢索策略獨立完成文獻檢索，通過閱讀文題和摘要初步篩選出符合條件的文獻，進一步閱讀全文檢出符合納入標準的文獻，使用統一的表格提取文獻數據，然后互相核對。如有分歧，由2位評價者討論統一。

1.4 文獻質量評價 按照Cochrane系統評價員手冊5.0.0版關于RCTs的質量評價標準評價納入文獻的質量。(1)隨機方法是否正確;(2)分配隱藏是否充分;(3)盲法:是否對參與者、實施者、結局評價者采用盲法;(4)是否失訪或退出;(5)是否采用了意向性處理 (ITT)分析。以上質量標準均滿足，每一類偏倚均為低風險，評為A級;一類或多類標準僅部分滿足或偏倚風險未知，評為B級;一類或多類標準完全不滿足，偏倚為高風險，評為C級。

1.5 統計分析 采用Cochrane協作網提供的Rev-Man 5.0軟件進行統計分析。計數資料采用比值比(OR)，計量資料采用標準化均數差 (SMD)，兩者均以95%置信區間 (CI)表示。各納入研究結果間的異質性檢驗采用卡方檢驗 (Chi-square test)。如各研究間不存在異質性 (P＞0.10，I2＜50%)時，采用固定效應模型進行統計分析;反之則根據異質性來源進行亞組分析，對異質性來源不明的采用隨機效應模型進行統計分析。

2 結果

2.1 納入研究概要 按照檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關文獻20篇。通過閱讀全文，排除14篇不符合納入標準、信息不全或錯誤的研究，最終納入6項［6－11］研究，共473例患者。

2.2 納入研究一般情況和質量評價 見表1～2。所有納入研究均在中國進行，均對試驗組和對照組的基線情況 (包括年齡、性別、病程)進行了統計學分析，差異無顯著性。5項研究［6-10］提及隨機分組，其中1項研究［9］采用隨機數字表進行隨機分組，4項研究［6-8，10］未描述具體隨機方法;另有1項研究［11］未提及“隨機”字樣。所有納入的6項研究［6-11］均未描述是否采用盲法和分配隱藏，均無退出和失訪。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

表2 納入研究的方法學質量評價Tab.2 Quality assessment of methodology of included studies

2.3 有效率比較 (圖1) 4項研究［7-9，11］報道了有效率，共有311例患者，其中采用丹紅注射液聯合化學藥物常規治療的有159例患者，單純采用化學藥物常規治療的有152例患者，各組間無異質性差異 (P=0.97，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與單純采用化學藥物常規治療相比，丹紅注射液聯合化學藥物常規治療組治療血管性癡呆更有效，兩組有效率具有統計學差異 (OR=3.65，95%CI［1.98，6.73］，P ＜0.0001)。

圖1 丹紅注射液治療血管性癡呆有效率的Meta分析Fig.1 Meta analysis of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on effective rate

2.4 生活質量改善比較

2.4.1 神經功能缺損評分 僅2項研究［6，10］報道了神經功能缺損評分，且2項研究間存在異質性差異 (P=0.01，I2=85%)，故未進行Mate分析。

2.4.2 簡易智能精神狀態量表 (MMSE)的評分(圖2) 6項研究［6-11］均報道了MMSE評分，但其中1項研究［9］未報道總分，無法與其它5項研究進行Meta分析。5項研究共有390例患者，其中采用丹紅注射液聯合化學藥物常規治療的有198例患者，單純采用化學藥物常規治療的有192例患者，各組間存在異質性差異 (P＜0.00001，I2=91%)，但差異來源未知，無法進行亞組分析，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與單純采用化學藥物常規治療相比，丹紅注射液聯合化學藥物常規治療組患者的MMSE評分更高，二者具有統計學差異 (SMD=0.68，95%CI［－0.02，1.37］，P=0.06)。

圖2 丹紅注射液治療血管性癡呆MMSE評分的Meta分析Fig.2 Meta analysis of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on MMSE score

2.4.3 日常生活活動能力量表 (ADL)評分 (圖 3) 3項研究［7-8，11］報道了ADL評分，其中采用丹紅注射液聯合化學藥物常規治療的有116例患者，單純采用化學藥物常規治療的有112例患者，各組間存在異質性差異 (P=0.0005，I2=87%)，但差異來源未知，無法進行亞組分析，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與單純采用化學藥物常規治療相比，丹紅注射液聯合化學藥物常規治療組患者的ADL評分更高，二者具有統計學差異 (SMD=1.11，95%CI［0.32，1.90］，P=0.006)。

圖3 丹紅注射液治療血管性癡呆ADL評分的Meta分析Fig.3 Meta analysis of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on ADL score

2.4.4 Blessed-Roth行為量表 (BRS)評分 3項研究［6，9-10］報道了BRS評分，其中采用丹紅注射液聯合化學藥物常規治療的有128例患者，單純采用化學藥物常規治療的有120例患者，各組間異質性差異較小 (P=0.18，I2=42%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與單純采用化學藥物常規治療相比，丹紅注射液聯合化學藥物常規治療組患者的BRS評分更高，二者具有統計學差異(SMD=0.96，95%CI［0.69，1.22］，P ＜0.00001)。見圖4。

圖4 丹紅注射液治療血管性癡呆BRS評分的Meta分析Fig.4 Meta analysis of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on BRS score

2.5 發表偏倚 對納入研究進行漏斗圖分析。結果顯示，納入研究呈不對稱分布，提示可能存在發表偏倚，見圖5。

圖5 丹紅注射液治療血管性癡呆有效率的漏斗圖Fig.5 Funnel plot of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on effective rate

3 討論

丹紅注射液為活血化瘀中藥丹參和紅花提取物制成的復方制劑。目前僅在我國境內使用，所有研究均針對我國人群，納入的6項研究也均為國內期刊公開發表的。本研究采用Meta分析方法對已發表的臨床研究進行分析，結果顯示，與單純采用化學藥物常規治療相比，丹紅注射液聯合化學藥物常規治療可以提高有效率、改善智能精神狀態、增強日常生活活動能力、提高患者生活質量。

對神經功能缺損評分、MMSE評分、ADL評分進行Meta分析時，各納入研究間異質性較大，其原因可能與干預措施使用的化學藥物種類不同、藥物使用量不一致和研究者評分時導致的主觀性誤差有關。但文獻未對評分情況進行詳細說明，因此無法進行亞組分析，本研究采用隨機效應模型進行分析。

本系統評價研究存在一定的局限性，主要原因為納入的研究數量較少僅6項研究，且研究的樣本量都較小，這會導致檢驗效能低;僅一項研究提到隨機分組方法，所有研究均未提及盲法和分配隱藏的情況，原始研究的方法學質量不高使得這些研究的準確性存疑，這會導致本系統評價研究的應用受到限制;納入研究所使用丹紅注射液的用量和時間不一致，以及所使用化學藥物的種類不同，會對最終的結局指標產生一定的影響;漏斗圖分析顯示存在發表偏倚，這可能是因為陰性結果的研究未能發表。

綜上所述，丹紅注射液聯合化學藥物常規治療血管性癡呆優于單純采用化學藥物常規治療方案，表明丹紅注射液對治療血管性癡呆有一定的輔助作用。但本研究納入的研究數量少、樣本量小且質量不高，導致本系統評價結論可能存在一定的偏倚，尚需進一步開展大樣本多中心的雙盲隨機對照試驗來驗證，從而提高系統評價的質量。

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