張微微：尋找預防腦卒中的“黃金鑰匙”

蘇暄

如何早期識別動脈粥樣硬化，積極預防腦卒中？全軍科委會神經內科專業委員會主任委員、北京軍區總醫院神經內科主任張微微表示，腦卒中是一種高發病，也是高致殘、高致死及高復發的疾病，從現有形勢分析，我國的腦卒中防治工作已迫在眉睫。針對腦卒中的危險因素，臨床醫生不可忽視抗血小板治療、降血壓、降血脂治療等多重干預和控制。

即使如此，我國卒中后備人群仍然非常龐大，我國高血壓患者已超過2億人，每年還增加1000萬新患者。糖尿病患者已達9000多萬人，糖尿病前期患者約1.5億人，血脂異常患者至少有2億人。肥胖患者達到7000萬人，體重超重者2.4億人。吸煙人數3.5億人，被動吸煙人數達到5.4億人。2010年，卒中導致的死亡率已躍居世界第一位。

過去50年的二級預防研究結果提示，國際卒中和血管事件復發率呈現逐年下降趨勢。在我國卒中致死率表面看在下降，每10年的卒中和聯合血管事件發生率逐年遞減，但發病率和復發率卻在上升。我國醫生的貢獻是降壓和降血脂、抗血小板治療、血糖控制和戒煙。如果歷數卒中事件發生的眾多危險因素，那壓垮駱駝的最后一根稻草是什么？答案是高血壓。張微微教授介紹，根據國內外的研究，高血壓始終是導致卒中事件的“首席”因素。把血壓控制到正常范圍，就能預防大多數的卒中事件。

高血壓是如何導致腦卒中？張教授介紹，腦卒中分缺血性腦卒中和出血性腦卒中，但高血壓都是最主要的“導火索”，前者是由于腦血管閉塞，造成腦梗死；后者是腦血管破裂，造成顱內出血。

先看缺血性腦卒中。如果患者多食少動，生活方式不健康，出現血脂高，腦內大動脈的血管壁上就容易形成粥樣硬化斑塊。隨著事件的推移，斑塊慢慢“長大”，如果血壓保持平穩，像平穩的溪流經過，斑塊不會被推移；但血壓一旦升高，就好比洪水沖刷而過，斑塊就會原地掉落堵住血管，或被沖向小的動脈并堵在那里，腦梗死就發生了。這只是發病的一種形式。

再看出血性腦卒中。隨著年齡的增長，患者顱內的血管壁會變得越來越薄，出現“老化”、彈性變差等，有的地方還出現了小細球樣“鼓包”——微小的動脈瘤，這時驟然升高的血壓將可能沖破這些小動脈瘤，導致腦出血發生。雖然出血性腦卒中一般發生在小的顱內動脈，但高血壓導致的血管壓力增高，會出現嚴重出血，從而使患者在極短時間內出現意識喪失，并可能危及生命。

早在上個世紀50年代，歐美國家的醫生們就了解到高血壓對于腦卒中事件發生的重要性，并開展高血壓綜合防治。經過30多年的努力，到上世紀80～90年代，歐美卒中事件的發生率和死亡率均大為減少，其中美國卒中死亡下降率達到60%，男性和女性發病率分別下降了30%和18%。“要有效控制腦卒中的上升勢頭，樹立健康的生活方式是基礎，但關鍵還要控制好血壓。”張微微教授表示。

如何鑒別和防治易損斑塊？

據張微微教授介紹，頸動脈病與動脈粥樣硬化密切相關，大動脈粥樣硬化性腦梗死更應該關注頸動脈斑塊的問題，防治的關口要前移，且越早越好；應盡快采取針對病因學的有效干預措施，降低卒中的血管事件及復發率。

2013年《國際心臟病學雜志》（Int J Cardiol）的一篇文章指出，頸動脈斑塊與不良心腦血管事件密切相關。1390例造影證實的冠心病（CAD）患者，平均隨訪時間為（54.2±23.9）個月，觀察主要不良心腦血管事件（MACE）：死亡、心肌梗死、卒中、血運重建術、再狹窄和心臟衰竭住院。結果發現，如果患者還合并有頸動脈斑塊，心腦血管事件將呈現顯著升高趨勢。

“我們在臨床上對缺血性腦卒中影像的評估，從頸動脈到腦內大血管的缺血區域，在現在發達科技時代，都能準確使用設備進行評估。”張微微教授說。“我們知道，導致臨床血管事件的關鍵是易損斑塊破裂，伴有易損斑塊的患者卒中復發風險極高。有文獻指出，179名狹窄程度>50%的癥狀性頸動脈狹窄患者，其中有114名患者合并易損斑塊，占總人數的63.7%。經MRI檢測，頸動脈斑塊內出血（MRIPH陽性），這類患者容易產生“一過性黑朦”的癥狀。”

從1844年至今，醫學界對易損斑塊的研究已有100多年，易損斑塊是高危斑塊、不穩定斑塊，其主要特點就是容易破裂并形成小血栓，且容易掉下來隨血流漂移，導致血栓栓塞。識別指征主要有三點：大脂核、內出血、纖維帽薄。從病理上看，易損斑塊是一個出血的炎癥反應。當管腔狹窄達到70%，纖維帽巨噬細胞浸潤14%±10%，出現鈣化斑點，纖維帽非常薄，厚度小于 65 μm，一旦破裂就形成血栓。大脂質壞死核心占斑塊面積23%±17%，外膜有大量的新生血管（外膜滋養血管增殖斑塊內出血），并發生外向性重構（重構指數>1.1）。

那么，臨床如何識別易損斑塊？ 張微微教授以一個典型病例舉例說，一名皮質下腦梗死伴有ICA（頸內動脈）易損斑塊的72歲男性患者，首先通過頭顱磁共振成像（MRI）發現，其腦部左側有放射冠梗死灶。頸動脈超聲檢查發現，患者左側ICA狹窄76%，且表面潰瘍；通過高分辨率核磁共振成像（HR MRI）發現患者左側ICA 狹窄70%，纖維帽破裂伴斑塊內出血；數字減影血管造影成像技術（DSA）檢測也發現患者左側ICA狹窄60%。由此，我們對患者進行了高血壓、高血脂、糖尿病的治療，在這種情況下，即使患者血脂正常也要用藥。

她進一步解釋說，臨床醫生識別易損斑塊的常用檢測手段包括經顱多普勒超聲（TCD）、頸動脈超聲、MRI、三維CT血管造影（CTA）、DSA。TCD適用于篩查血管狹窄>50%的病變，可進行微栓子監測。如果TCD與CTA、MRA、HR-MRI共同檢測，將更加準確。DSA對于實行有創治療時可考慮，不作為一線檢測手段。頸動脈超聲可作為易損斑塊首選篩查，是非常關鍵的，因為斑塊容易長在頸動脈等部位，對于一些靠近心臟的血管，要和心臟一起檢測是否存在易損斑塊。CTA、CE-MRA可提高準確性，HR-MRI則更加準確。DSA則在有手術/介入指征時可考慮。隱源性卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）患者要安排行主動脈弓檢查：經胸超聲心動圖（TTE）/經食道超聲心動圖（TEE），也可考慮CTA和HR-MRI。

比如，CTA和DSA可評估斑塊形態學。CTA擅長于診斷非鈣化斑塊引起的顯著狹窄，如頸動脈管腔狹窄，組織學切片可見巨噬細胞。DSA是診斷顱內外動脈狹窄的金標準，對有癥狀的頸動脈狹窄患者存在1～3%的風險，但這一手段有創，通常不作為一線檢查方法。MRI可以診斷顱內外動脈狹窄和斑塊的易損性，對于顯示鈣化斑塊引起的管腔狹窄有明顯優勢。缺點是成像時間長達10 min以上，受到呼吸及運動偽影的影響大，價格較為昂貴，臨床應用受限，更適合科研。HR MRI可以實現頸動脈斑塊特征與病理學結果較好的一致性，但價格較為昂貴，臨床應用受限，更適合科研。

血管內超聲（IVUS）可用于冠脈狹窄，在冠脈檢測應用得更多。IVUS能顯示出360度血管橫斷面、血管壁的特征以及可能的外部擠壓情況。優點是可明確顯示冠脈造影不能確定的狹窄；缺點是它是一種侵入性檢查，較難區分粥樣硬化斑塊成分，且價格昂貴，臨床不普及。血管內超聲虛擬組織學（VH-IVUS）是一種新興技術，可鑒別纖維斑塊、纖維鈣化斑塊、薄纖維帽斑塊、厚纖維帽斑塊。它是在病理學分類的基礎上，鑒別斑塊性質侵入性，臨床推廣不普及。

經顱多普勒超聲（TCD）可監測微栓子，可迅速、無創地診斷缺血性腦血管患者有無腦動脈狹窄或閉塞。微栓子信號（MES）是動脈粥樣硬化斑塊易損的可靠標志，可在術中監測發現微栓子和腦血流動力學變化。頸動脈超聲是易損斑塊首選篩查方法，是腦血管病卒中病房住院患者和高齡患者的常規檢查手段。優點有價廉、易于重復、快速、無創、可靠，可在臨床廣泛使用，可床邊操作等，對于MRA和CTA檢查不配合者，便于動態隨訪急性期患者。

彩色多普勒超聲（CDU）作為一種價廉、易于重復、快速、無創、可靠的顱外動脈影像學檢測手段，適宜神經科醫生用于管理急性血管性疾病患者。

牛津斑塊研究（The Oxford Plaque Study）針對526名患者，曾提出癥狀性頸動脈斑塊組織學與缺血癥狀本質和時間的關系，這是一項最大型的癥狀性頸動脈組織學研究。研究總結了破裂（易損）斑塊明顯的組織學特征，可以看到動脈易損斑塊的超聲特征有：低回聲，內部回聲不均勻，纖維帽薄（不完整），核心大，潰瘍斑，內出血，表面浮動（活動血栓或纖維帽）。易損斑塊鑒別的關鍵是低回聲、薄纖維帽。高回聲斑塊是穩定斑塊。

2012年，意大利一項最新研究觀察了747例患者的頸動脈超聲影像，發現這些患者伴有多種心腦血管危險因素，頸動脈狹窄或發生卒中、心梗等心腦血管事件。多數患者頸動脈狹窄程度<50%，并不高，但有易損斑塊。I/II型斑塊是易損斑塊，其中I型斑塊無回聲或低回聲；II型斑塊以低回聲為主（>50%）。

張微微教授指出，關注易損斑塊（低回聲）患者，不只要關注其血管狹窄程度，還要關注其斑塊是否穩定，及早鑒別易損斑塊是診療關鍵。一項研究指出，對246例卒中患者隨訪4.4年，發現低回聲斑塊卒中風險高。低回聲斑塊是易損斑塊（軟斑塊），可預測患者是否發生卒中風險。很多中、青年的卒中患者，沒有明確的血管狹窄因素，找不到卒中發生的原因，實際上問題可能就出在他們血管內有易損斑塊。

《美國醫學科學雜志》（Am J Med Sci）的一篇文章指出，斑塊回聲與急性卒中有相關性。超聲顯示，卒中患者頸動脈斑塊往往是低回聲，表面不規則。大部分低回聲的潰瘍斑塊、表面不規則的斑塊容易脫落，是導致急性卒中發生的原因。低回聲斑塊的特征包括大的壞死/脂核，以及薄纖維帽，低回聲斑塊結構易損與缺血性卒中和其他血管事件風險增加是密切相關的。

2013年《Franco Accorsi J Ultrasound》的文章提示，通過急性缺血性卒中典型易損斑塊超聲影像可見：新近頸內動脈閉塞表現為大片低回聲、殘留管徑、血栓脫落。

在前沿炎癥研究方面，過去的觀點是把軟斑塊變成硬斑塊，現在則傾向于把巨噬細胞從斑塊周圍移走，不讓巨噬細胞聚集在一起，有可能減少動脈粥樣硬化斑塊的形成。動脈粥樣硬化斑塊的形成，主要是巨噬細胞的M1受體。如果能把巨噬細胞的M1變成M2，變成抗炎細胞，這就降低了巨噬細胞轉變為斑塊的可能性。將巨噬細胞移走或轉化，都有可能有助于動脈粥樣硬化斑塊進展過程的轉緩或中止。現在國內還沒有很好的相關藥物研究，比如他汀的抗炎作用，普羅布考對巨噬細胞有沒有吞噬或移走的作用等。如果我們國內能進行相關研究，證實了這些藥物確實能起到這些作用，就能有一個新的突破，對世界醫學也是一個大的貢獻。

那么，導致臨床腦血管事件的關鍵是什么？張微微教授總結說，那就是斑塊易損、破裂。卒中易損斑塊篩查首選頸動脈超聲。鑒別關鍵是低回聲、薄纖維帽。卒中復發防治關鍵是及早鑒別易損斑塊，及早干預，及早獲益。

在早期發現、早期防治方面，對于有易損斑塊的腦血管風險的患者，應該服用抗血小板聚集的藥物阿司匹林或氯吡格雷。

對于有冠心病、腦梗死和高血壓等多種疾病患者的治療，要采取抗血小板聚集、抗高血壓、治療糖尿病、治療高脂血癥和預防早期動脈粥樣硬化。可采取各類藥物聯合：高血壓治療服用CCB、ACEI、ARB、利尿劑、β阻滯劑，治療糖尿病使用二甲雙胍或阿卡波糖、高脂血癥給患者服用他汀類或普羅布考、倍他樂克、硝酸甘油類藥物。

另一個問題又出現了：臨床上這些藥物之間有無相互作用？張教授提示，比如他汀類藥物和CCB聯用，會增強副作用或降低藥效。說明書上注明，辛伐他汀和絡活喜同時使用，會增加橫紋肌溶解的幾率，導致肌酸、肌痛，最大劑量只能20 mg。普羅布考對肌酶的影響小很多，對于不能耐受他汀的個體可以服用普羅布考。倍他樂克和降糖藥物的關系是受到影響，關注阿司匹林或氯吡格雷與其他藥物的作用。關注血脂，準確使用降血脂藥物，他汀加普羅布考可以少用他汀，作用加強，不產生副作用。

顱內出血和微出血：

提示再發出血風險

對于出血性卒中熱點問題，張微微教授介紹了腦微出血的臨床進展。病理腦標本切片提示的腦微出血（cerebral micro-bleeding，CMB），是在光學顯微鏡下觀察到的那些出血后產生的含鐵血黃素沉積。組織病理學最早提出的“微出血”是指光鏡下5 mm的小出血灶，Tanaka等研究發現，局灶出血后含鐵血黃素沉積在微小動脈血管周圍是MRI低信號的形態學基礎，證實了因高血壓小動脈病或腦淀粉樣血管病，通常導致病理學所見的出血后鐵蛋白沉積。CMB被作為多種腦部疾病臨床診斷與治療的重要指征，與腦實質出血、腦卒中、認知障礙、動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病等危險因素有關。“CMB”指在梯度回波序列（T2*GRE）或磁敏感加權成像（SWI）/磁共振（MRI）序列中，圓或橢圓、直徑<10 mm小的低信號。這些序列可提供高對比腦實質與順磁性物質，例如脫氧血紅素以及抗磁性物質鈣，且可識別直徑200 μm的微小血管出血。應用這類MRI序列，還可看到鐵沉著區域，以及小血管破裂后蛛網膜下腔含鐵血黃素沉積。

顱內出血或出血性腦卒中（ICH）的危險因素主要包括高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等，ICH的年發生率為30～40/100，000。

ICH的主要病因是高血壓小動脈硬化和淀粉樣血管病，占原發性顱內出血的78%～88%。

腦小血管病的影像學表現之一是腦微出血，提示再發腦出血可能。曾發生急性癥狀性ICH患者，影像學幾乎都提示有殘留微出血，這表示將有再發出血的風險。

CMB神經影像學：MRI異常

幾年來5篇綜述文章中，列出了CMB的18例組織病理學所見：1例缺血性腦卒中（IS）、6例伴癡呆、7例出血性腦卒中（ICH），4例其他病理改變。

在MRI所見CMB有81%是以往有出血史（如含鐵血黃素標記吞噬細胞內或陳舊血腫），其余非特異性發現病例占13%，還有可以鈣化1個微動脈瘤，distended夾層血管。

CBM患者的臨床癥狀很輕或無表現，無特異性，且隨年齡增長而增加發生率，尤其對于體內攜帶“APOE4”等位基因的高齡人群。

與CMB相關的其他影像學表現包括腦白質改變和腔隙性腦梗死，以及碳11標記匹茲堡化合物B的腦淀粉樣物質沉積增多的患者。

慢性高血壓與腦淀粉樣血管病：微出血部位不同

張微微教授指出，微出血與高血壓密切相關，高血壓將直接導致CMB高風險，可形成微動脈瘤，而微動脈瘤破裂也容易發生微出血。有研究報道明確腦微出血是淀粉樣血管病（CAA）和高血壓性ICH的預警信號。老年患者血腦屏障破壞容易發生CMB，老年患者非高血壓性微出血，應該警惕CAA。根據腦微出血部位，能區分CAA與高血壓腦出血。GRE/SWAN序列研究顯示：CAA腦微出血病灶最常見部位軟腦膜血管豐富區如額顳頂枕區，慢性高血壓微出血則分布在小腦或腦橋、丘腦、基底節。

我們來看一個出血性腦卒中病例，一名36歲女患者，2005年起反復卒中樣發作，2013年2月發生右丘腦出血。無高血壓、偏頭痛、糖尿病等病史，認知智力無異常，無定位體征，其母親和大姐反復發生腦梗死，并均因此病故。皮膚活檢電鏡下小動脈壁平滑肌層顯示GOM沉積；檢測顯示Notch3基因發生突變。這是CADASIL：伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病，是一種特殊類型卒中。

尚無結論的爭議：腦出血72 h內血腫擴大，與血腫大小和出血部位無關；而一些人則認為：血腫越大，越容易造成72 h內血腫擴大，這是由周圍組織缺血性嚴重損害所導致。

重組活化凝血因子Ⅶ治療急性腦內出血，可以減少或終止血腫擴大，但不能降低死亡率；但理論上可推論，血腫不擴大，患者將獲得更多生存機會。有人提出爭議：病例數少不能看出死亡率降低，價格過高也是無法繼續研究和應用的原因。

糖尿病、抗栓治療與微出血：

綜合考慮

糖尿病患者由于血管內皮功能被破壞，幾乎沒有平滑肌層的毛細血管和小靜脈端，容易產生病理性的微出血現象。

作為腦微血管的危險因素之一，糖尿病并非腦微出血的常見原因。研究顯示，因糖尿病導致的腦微血管病患者中，約有11.8%的患者發生CMB。

在《2013中國急性腦卒中診療指南》尚未明確指出，對于正接受抗血小板聚集藥物預防腦卒中，以及應用抗凝治療的患者，是否應該慎重用藥以避免發生CMB。

專家小傳

張微微教授現任北京軍區總醫院神經內科主任、第三軍醫大學、第二軍醫大學教授、博士生導師、中國人民解放軍醫學科學技術委員會神經內科學專業委員會主任委員，北京醫學會神經病學分會主任委員。擔任《中華老年心腦血管病》、《中國腦血管病》、《中國醫學前沿雜志（電子版）》副主編。曾獲中國女醫師獎、中國醫師獎、第二屆全國百名科技之星等榮譽。共發表國內外論文70余篇，曾獲全軍科技進步二等獎3項，第一作者1項，三等獎9項，四等獎4項。

先后承擔的基金項目和重點課題研究有：自然科學基金項目《腦微小動脈壁細胞外間質及其與腦血管病關系的研究》、總后出國人員啟動基金項目《血管性癡呆與腦小動脈關系的研究》；國家教委出國人員啟動基金資助項目《細胞外間質改變致腦出血后繼發性損傷的研究》；“十五”國家重點課題協作單位《腦卒中臨床綜合規范（內科）診治研究》。