馬來酸桂哌齊特注射液不良反應臨床及文獻分析

程向東，黃秋明，宋玉瓊，史傳林

(1．湖北省孝感市中心醫院藥學部，湖北 孝感 432000;2．吉林醫藥學院，吉林 吉林 1320133)

馬來酸桂哌齊特(CPZD)同時具有鈣離子阻滯和腺苷、環磷腺苷(cAMP)增效的雙重機制[1-2]，另外還有抗動脈粥樣硬化、保護心肌、減輕心臟負荷、改善微循環、降低心肌氧耗的作用[3]，能明顯降低全血黏度、血漿黏度及血小板聚集指數，提高紅細胞變形指數和柔韌性[4]，尤其在心腦血管疾病臨床治療方面有其獨特優勢。隨著臨床研究的不斷深入，其應用范圍也有所拓展，國內也已將此藥廣泛用于心腦血管病、各種創傷及糖尿病引起的微循環障礙等的治療，而且臨床療效較明顯[5-10]。雖然各種相關研究報道已屢見不鮮，但馬來酸桂哌齊特注射液的安全性存在爭議。為此，筆者擬通過回顧性分析馬來酸桂哌齊特注射液不良反應(ADR)的特征，為其臨床合理用藥提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

選取20012年6月至2013年1月在孝感市中心醫院住院使用過馬來酸桂哌齊特注射液的病歷及在中文科技期刊全文數據庫 (CNKI，1994～2013)和萬方數據庫(1989～2013)中檢索到的使用馬來酸桂哌齊特注射液安全性考察的臨床研究文獻。

對檢索到的使用馬來酸桂哌齊特注射液的文獻，用Office2003中的Excel表格錄入患者資料，如年齡或年齡范圍、性別、用藥信息(用法、用量、聯合用藥、療效及不良反應)等。采用雙人錄入、核對檢錯。計數資料用 χ2檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。藥品不良反應的關聯性評價按照國家藥品不良反應監測中心指定的標準，分為肯定、很可能、可能、可能無關、未評價、無法評價6級。不良反應結果分為治愈、好轉、有后遺癥、死亡4項;對原疾病的影響分為不明顯、病程延長、病情加重、留有后遺癥、導致死亡5項。

2 結果

2．1 患者一般情況

本研究共納入患者1 336例，其中文獻病歷1 003例，其余328例為醫院檢索 獲得;男 863例(64．60%)，女 473例(35．40%);年齡最小26歲，最大96歲;共有51例患者在治療中發生不良反應，占總數的3．82%。患者年齡與性別分布見表1。

表1 使用馬來酸桂哌齊特注射液患者的年齡與性別分布[例(%)]

2．2 ADR的相關情況

ADR類型:本研究納入的1 336例病例中，報道ADR的有51例，ADR發生率為3．82%。ADR主要表現在消化系統，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、肝功能異常等;皮膚及附件損害，如皮疹、瘙癢、斑丘疹等;中樞及外周神經系統損害，頭痛、頭暈、眩暈、失眠、視覺異常、嗜睡等;肌肉骨骼系統，如肌肉疼痛、橫紋肌溶解、肌酸磷酸激酶升高、關節痛等;全身性損害，如無力、過敏樣反應、發熱等;血液系統，白細胞減少、血小板減少。ADR發生情況詳見表2。

ADR的關聯性評價及其發生率:本研究將關聯性評價等級在“可能”及以上者記為由馬來酸桂哌齊特注射液相關的不良反應，共30例，而“可能無關”的共21例，沒有“未評價”和“無法評價”的病例。據此計算，馬來酸桂哌齊特注射液的ADR發生率為3．8%。其關聯性評價及發生率詳見表3。

表2 ADR的類型及其發生率(n=57)

表3 ADR的關聯性評價

ADR與用藥劑量的關系:在1 336例選取病例中，馬來酸桂哌齊特注射液每日用量基本為320 mg，用法均為每日1次靜脈滴注;平均用藥天數為16 d，最短1 d，最長34 d。ADR與用藥劑量的具體情況詳見表4。

表4 ADR與用藥劑量的關系[例(%)]

ADR與患者性別的關系:本研究中已明確為馬來酸桂哌齊特注射液相關不良反應的病例共30例，其中男18例，ADR發生率為 2．09%(18/863);女12 例，ADR 發生率為 2．54%(12/473)。經 χ2檢驗，馬來酸桂哌齊特注射液ADR的發生率在男、女患者間無統計學差異(P ＞0．05)。

ADR與患者年齡的關系:本研究中已明確為馬來酸桂哌齊特注射液相關不良反應的病例共30例，其中老年組(年齡＞60歲)患者21例，ADR發生率為2．10%(21/1 001);成年組(年齡＜60歲)患者 9 例，ADR 發生率為 2．69%(9/335)。經 χ2檢驗，馬來酸桂哌齊特注射液ADR的發生率在患者年齡間無統計學差異(P＞0．05)。ADR與患者年齡段分布詳見表6。

ADR與合并用藥的關系:本次研究的患者均有合并用藥，而作出詳細說明的831例，其余病例僅提及合并用藥，故此類病例不納入研究。在使用馬來酸桂哌齊特注射液的831例患者中，288例(34．66%)合并用藥 1～3種，543 例(65．34%)合并使用 3種以上藥物。而發生ADR的18例患者全部有合并用藥，合并用藥1～3種者有2例，其ADR發生率為0．24%;合并用藥3種以上者16例，其ADR發生率為1．93%。經 χ2檢驗，馬來酸桂哌齊特注射液ADR的發生率在合并用藥數量上存在統計學差異(P＜0．05)。

ADR發生后的處理:在所有由馬來酸桂哌齊特注射液引起ADR的30例患者中，14例(46．67%)患者情況輕微，不影響治療過程，未作處理;10例(33．33%)患者采取停藥后未作處理;僅有6例(20．00%)患者停藥后給予對癥治療處理。

ADR的轉歸:本研究中發生ADR后26例(86．67%)患者治愈，4例(13．33%)患者好轉，沒有出現后遺癥和死亡病例。

ADR對原疾患的影響:在本研究中有18例病例提及ADR對原疾患的影響，其余未作說明。18例中有17例(94．44%)對原疾患的影響不明顯，僅有1例(5．56%)出現病程延長，無病情加重、留有后遺癥和死亡病例發生。

3 討論

自20世紀90年代馬來酸桂哌齊特注射液作為新一代哌嗪類藥物在我國上市以來，對其進行小樣本的臨床療效和ADR評價已有大量文獻報道[11-17]，由于這些研究樣本量較小，研究結果相差較大，不能系統地說明馬來酸桂哌齊特注射液上市后的安全性。本研究采用回顧性分析病例記錄和檢索文獻，進行大樣本研究，結果顯示，馬來酸桂哌齊特注射液ADR發生率為2．25%，與文獻[7，9]報道平均水平相接近。

另外，本研究結果還顯示，馬來酸桂哌齊特注射液ADR主要類型為中樞及外周神經系統損害(如頭痛、頭暈等)，胃腸道反應(如惡心、嘔吐等)，以及皮膚瘙癢、皮疹等，罕見粒細胞下降及頑固性呃逆等類型的ADR。該藥出現ADR后患者癥狀均較輕微，其中80%的患者不作處理或僅作停藥處理，僅有少數患者需要采取停藥后對癥治療處理，而且不良反應癥狀都很快消失。ADR患者預后均較好，沒有出現后遺癥或死亡病例，且有94．44%的患者發生ADR后對原疾患的治療影響不明顯。

本研究結果表明，性別和年齡尚不能認為是該藥ADR的一個影響因素。理論上性別因素對一般藥物不會有影響，而年齡則可能會產生一定影響。一般來說，老年患者由于肝腎功能的減退，對藥物處置能力會逐漸下降，而且對藥物的藥理敏感度也會發生改變，因此更容易出現ADR。由此可見，本研究關于年齡因素的分析結果與一般研究情況出現了偏倚，偏倚原因有待進一步研究。此外，本研究觀察到所有出現ADR的病例均存在合并用藥，且合并用藥3種以上患者ADR發生率明顯高于合并用藥數量在3種以下患者的ADR發生率。這表明合并用藥可能是影響該藥ADR的一個相關因素。合并用藥在提高治療效果的同時也不可避免地會出現ADR的協同作用，使藥物產生毒副作用的風險比單一用藥高很多倍。

由于馬來酸桂哌齊特注射液的臨床研究有限，在臨床應用中仍存在一定風險，特別對有藥物過敏史，合并用藥種類多，肝腎功能不全患者，更應謹慎使用或避免使用，嚴格規范用藥，避免超說明書用藥，同時應加強用藥監測和用藥教育，積極防止藥品不良反應的發生。此外，藥品生產企業應加強和完善藥物Ⅳ期臨床試驗，獲取更全面的臨床用藥信息，并將這些信息傳遞給醫務人員和患者，以便最大限度地降低不良反應的發生率。

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