治療性疫苗的研發(fā)進(jìn)展

潘淑媛

·綜述·

治療性疫苗的研發(fā)進(jìn)展

潘淑媛

治療性疫苗能夠改善及增強(qiáng)對(duì)疫苗靶抗原的攝入、表達(dá)、處理、呈遞, 激活免疫應(yīng)答, 喚起機(jī)體對(duì)靶抗原的免疫應(yīng)答能力, 誘導(dǎo)已患病患者機(jī)體免疫應(yīng)達(dá), 達(dá)到清除病原體或異常細(xì)胞, 從而治愈疾病的作用。目前, 治療性疫苗包括蛋白質(zhì)復(fù)合重構(gòu)治療性疫苗、基因治療性疫苗及細(xì)胞治療性疫苗三大種類(lèi), 并在艾滋病、慢性乙型肝炎、腫瘤等多種疾病領(lǐng)域取得了較大的進(jìn)展。

治療性疫苗；免疫應(yīng)答；研究進(jìn)展

傳統(tǒng)意義上的疫苗是在健康人體中激活特異性免疫應(yīng)答, 促使機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞, 從而達(dá)到預(yù)防疾病的發(fā)生。但是, 傳統(tǒng)疫苗重在預(yù)防, 而對(duì)已發(fā)病的個(gè)體則不能誘生免疫性應(yīng)答, 也無(wú)法抵御疾病的發(fā)生。

治療性疫苗是近幾年建立并發(fā)展起來(lái)的新的免疫治療概念, 它通過(guò)改善及增強(qiáng)對(duì)疫苗靶抗原的攝入、表達(dá)、處理、呈遞, 激活免疫應(yīng)答, 喚起機(jī)體對(duì)靶抗原的免疫應(yīng)答能力,達(dá)到誘導(dǎo)已患病個(gè)體的特異性免疫應(yīng)答, 從而實(shí)現(xiàn)清除病原體或異常細(xì)胞, 治愈疾病的作用［1］。目前, 治療性疫苗在臨床已得到越來(lái)越多的關(guān)注。本文就治療性疫苗的研究進(jìn)展情況進(jìn)行簡(jiǎn)要探討。

1 治療性疫苗的種類(lèi)

目前, 正在研究的治療性疫苗主要有蛋白質(zhì)復(fù)合重構(gòu)治療性疫苗、基因治療性疫苗及細(xì)胞治療性疫苗等三種。

蛋白質(zhì)復(fù)合重構(gòu)治療性疫苗是從三個(gè)方面開(kāi)展對(duì)必需的靶抗原的結(jié)構(gòu)或組合, 從而達(dá)到重新喚起患者功能性免疫應(yīng)答的目的。一為在蛋白質(zhì)水平上進(jìn)行修飾, 二為在結(jié)構(gòu)或構(gòu)型上加以改造, 三從組合上以多蛋白的復(fù)合及多肽偶聯(lián)等形式加以改造。

基因治療性疫苗是通過(guò)將編碼抗原質(zhì)粒直接導(dǎo)入機(jī)體組織中, 在注射局部表達(dá)這種抗原, 達(dá)到誘生抗原特異性體液及細(xì)胞免疫應(yīng)答。基因治療性疫苗是從體內(nèi)表達(dá)抗原, 并通過(guò)在空間構(gòu)象, 在抗原性上更接近于天然抗原；基因治療性疫苗可模擬體內(nèi)感染過(guò)程及天然抗原的呈遞過(guò)程；可誘生抗體特異性免疫應(yīng)答；便于操作及改造, 且生產(chǎn)周期短, 具有一定的經(jīng)濟(jì)實(shí)用性［2］。

細(xì)胞治療性疫苗是腫瘤治療性疫苗設(shè)計(jì)的熱點(diǎn), 如腫瘤細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗。腫瘤細(xì)胞中含有廣譜腫瘤抗原, 但目前仍缺乏協(xié)同刺激分子, 以識(shí)別并激活免疫細(xì)胞, 如果通過(guò)使各種輔助分子修飾腫瘤細(xì)胞或樹(shù)狀細(xì)胞, 可以有效增強(qiáng)細(xì)胞治療性疫苗的免疫原性, 從而達(dá)到治療的目的。

2 治療性疫苗的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

目前, 治療性疫苗已在艾滋病、慢性乙型肝炎、腫瘤等多種疾病領(lǐng)域取得了較大的進(jìn)展, 世界上首個(gè)腫瘤治療性疫苗已在古巴研制成功, 并于2008年上市；我國(guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的乙肝免疫復(fù)合物型治療性疫苗已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。

2.1 腫瘤治療性疫苗 腫瘤治療性疫苗通過(guò)激發(fā)患者的自身免疫性反應(yīng)從而發(fā)揮其抗腫瘤的作用, 具有特異性強(qiáng)、毒性低、可產(chǎn)生持續(xù)療效等作用。

淋巴瘤治療性疫苗自第Ⅰ期臨床觀察以來(lái), 已有20余年的時(shí)間, 但其Ⅲ期觀察結(jié)果仍沒(méi)有取得令人滿(mǎn)意的臨床療效, 目前尚在研究, 并不斷改善中, 目前正通過(guò)抗原傳遞的優(yōu)化、展現(xiàn), 加強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞功能等策略改善其臨床療效。宮頸癌的發(fā)生是由于機(jī)體感染了人乳頭瘤病毒(HPV), 其治療性疫苗主要有多肽疫苗、樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗、重組蛋白疫苗、重組牛痘病毒疫苗等, 部分疫苗已處于第Ⅰ期、第Ⅱ期臨床觀察中。上皮生長(zhǎng)因子(EGF)及其受體已成為抗腫瘤的新靶標(biāo), 此外, 它還參與了惡性腫瘤的細(xì)胞生理。EGF治療性疫苗的研究在古巴取得了較大的進(jìn)展, 且已通過(guò)Ⅲ期臨床觀察, 并在延長(zhǎng)晚期現(xiàn)癌患者的生存期, 減輕副反應(yīng)等方面取得了較好的效果。

在腫瘤治療性疫苗的研究中, 采用抗原特異性免疫療法及針對(duì)DR5抗體進(jìn)行治療的方式治療晚期癌癥、溶瘤病毒療法等也在研究中。

2.2 病毒性疾病治療性疫苗 近幾年, 在慢性感染性疾病,如乙型肝炎、丙型肝炎的治療性疫苗也取得了較大的突破。乙型肝炎免疫治療, 尤其是可消除免疫耐受, 加強(qiáng)特異性應(yīng)答的治療性疫苗研究在臨床上取得了較大的進(jìn)展；近幾年,我國(guó)丙型肝炎的治療性疫苗研究中, 一種通過(guò)采用多表位嵌合抗原的方法, 獲得了具有高覆蓋面的多細(xì)胞免疫抗原, 可以有效殺滅感染丙型肝炎病毒的細(xì)胞, 這也是目前處于國(guó)際同類(lèi)產(chǎn)品前列的研究；還有一種新的載體HCV治療性疫苗,它是基于高度減毒的痘病毒株MVA的T細(xì)胞誘導(dǎo)的治療性疫苗, 目前正在觀察不同免疫程度的效果。

2.3 AIDS治療性疫苗 目前, 挪威科學(xué)家正在研究HIVp24樣多肽治療性疫苗, 其通過(guò)活化皮膚樹(shù)突狀細(xì)胞而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)；除此之外, 科學(xué)家還嘗試采用重疊的HIV多肽融合表達(dá), 運(yùn)用樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫療法及一些新藥物結(jié)合有維生素D3的巨噬細(xì)胞活化因素。

綜上所述, 治療性疫苗的研究歷史還比較短, 仍有許多問(wèn)題正在不斷探索當(dāng)中, 相信隨著研究的不斷深入, 具有潛在經(jīng)濟(jì)及社會(huì)效益的治療性疫苗的研發(fā)成功, 將會(huì)使越來(lái)越多的人們受益。

［1］ 游丹, 劉舒媛, 楊昭慶.治療性疫苗應(yīng)用于慢性/感染性疾病治療的研究.中國(guó)醫(yī)藥科學(xué), 2012, 2(9):151-155.

［2］ 易學(xué)瑞, 袁有成, 孔祥平.治療性乙肝疫苗研究新進(jìn)展與新策略.中國(guó)藥師, 2009(9):1211-1213.

2014-06-25］

100860 中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司