聯用厄貝沙坦氨氯地平治療原發性高血壓及對腎功能的影響

宋錫欣等

【摘要】 目的 觀察聯用厄貝沙坦氨氯地平治療原發性高血壓的療效、不良反應及對腎功能的影響。方法 98例原發性高血壓患者隨機分為實驗組（50例）和對照組（48例）， 實驗組每日晨服厄貝沙坦150 mg， 氨氯地平5 mg， 對照組服氨氯地平10 mg， 共12周。觀察兩組的血壓、谷峰比值、尿微量白蛋白（mAlb）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）、尿素氮（BUN）和血清肌酐（Scr）的變化。結果 降壓效果、谷峰比值差異無統計學意義（P>0.05）；mAlb、β2-MG：同組與治療前比較及組間治療后比較差異均有統計學意義（P<0.05）， 實驗組降低明顯（P<0.05）；BUN、Scr：治療前后差異無統計學意義（P>0.05）。結論 厄貝沙坦聯合氨氯地平能平穩降壓， 逆轉異常的血壓晝夜節律， 增加療效， 減少不良反應， 降低mAlb、β2-MG， 對原發性高血壓腎損害早期有保護作用。

【關鍵詞】 厄貝沙坦； 氨氯地平； 原發性高血壓； 腎功能

【Abstract】 Objective To observe the curative effect and the adverse reactions of irbesartan combined with amlodipine in the treatment of primary hypertension and its influence on renal function. Methods A total of 92 cases of primary hypertension were randomly divided into experimental group （n=50） and control group （n=48）. The experimental group took irbesartan 150 mg and amlodipine 5 mg every morning for 12 weeks， and the control group took amlodipine 10 mg every morning for 12 weeks. The changes of blood pressure， T/P ratio and urinary microalbumin （mAlb）， urinary β2-microglobulin （β2-MG）， blood urea nitrogen （BUN）， and serum creatinine （Scr） were observed. Results There were no significant differnces of blood pressure and T/P ratio （P>0.05）. The differences of mAlb、β2-MG were statistically significant for the same group before and after the treatment and between the two groups after the treatment （P<0.05）， and the decrease of the experimental group was more obvious （P<0.05）. The differences of BUN and Scr were not statistically significant before and after the treatment （P>0.05）. Conclusion Irbesartan combined with amlodipine can steady lower blood pressure， correct abnormal circadian blood pressure， promote the curative effect， reduce the adverse reactions， lower mAlb and β2-MG， and it has protective effect on early hypertensive renal disease.

【Key words】 Irbesartan； Amlodipine； Primary hypertension； Renal function

2010年我國高血壓防治指南中指出：降壓藥物應遵循的基本原則是小劑量開始， 優先選擇長效制劑， 聯合應用及個體化[1]。本院采用厄貝沙坦聯合氨氯地平治療2級以上高血壓患者50例， 不僅降壓效果好， 且可降低mAlb、β2-MG， 現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 98例高血壓患者為本院2013年2月～2014年6月住院患者， 其診斷符合中國高血壓防治指南2010診斷標準。其中男59例， 女39例， 平均年齡（62.22±11.33）歲， 高血壓病史（12.53±3.45）年， 2級高血壓55例， 3級高血壓43例。隨機分為實驗組（50例）和對照組（48例）， 兩組患者性別、年齡、病程、高血壓級別等參數比較差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性 。排除1級高血壓、糖尿病腎病、慢性腎小球腎炎等引起的高血壓和有嚴重心、肝、肺功能不全患者。

1. 2 給藥方法 實驗組每日晨服厄貝沙坦片（商品名：安博維， Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC生產）150 mg， 苯磺酸氨氯地平片（商品名：彼洛平， 廣東彼迪藥業有限公司生產）5 mg；對照組每日晨服苯磺酸氨氯地平片10 mg， 共12周。觀察前停用其他降壓藥5個半衰期， 觀察期間禁服影響血壓的藥物。

1. 3 觀察指標 治療前及治療12周后兩組的血壓、谷峰比值、mAlb、β2-MG、BUN和Scr的變化。endprint

血壓的測量定于上午8：00～9：00用標準水銀柱血壓計測坐位血壓， 間隔5 min， 測3次， 求平均值。24 h動態血壓的測量用動態血壓儀（MIC-12型， 北京世紀今科醫療器械有限公司）監測， 晝、夜測定間隔均為30 min。以服藥后2～6 h內平均降壓的最大值為峰效應（P）， 24 h最后3 h血壓下降的均值為谷效應（T）， 將每個人的T值和P值均數后的比值即為谷峰比值（T/P）。mAlb、β2-MG測定的用放射免疫法。BUN、Scr的測定儀器為日立7600-010型全自動生化分析儀。每天詢問記錄患者的不良反應。

1. 4 療效評定標準[2] 顯效：舒張壓下降≥20 mm Hg （1 mm Hg =0.133 kPa）或下降≥10 mm Hg但已降至正常；有效：舒張壓下降≥10～19 mm Hg或下降<10 mm Hg并降至正常；無效：血壓下降未達到上述標準?？傆行?顯效率+有效率。

1. 5 統計學方法 采用SPSS16.0軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗， 檢驗水準α=0.05。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 降壓效果 兩組治療12周后降壓效果差異無統計學意義（P>0.05）， 見表1。

2. 2 T/P 根據動態血壓監測結果計算收縮壓與舒張壓的T/P， 兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）， 見表2。

2. 3 mAlb、β2-MG、BUN、Scr變化情況 治療后mAlb、β2-MG同組與治療前比較及組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）， 實驗組降低明顯（P<0.05）；BUN、Scr治療前后無明顯變化（P>0.05）， 見表3。

2. 4 不良反應 ①癥狀體征：實驗組：踝部水腫7例， 眩暈6例， 頭痛5例， 面紅5例， 尿頻2例， 便秘2例。對照組：踝部水腫13例， 眩暈10例， 頭痛8例， 面紅8例， 尿頻4例， 血糖升高2例。均輕微， 不影響治療， 未發現體位性低血壓。②實驗室檢查：兩組肝功能、電解質變化差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

2014年美國成人高血壓指南（JNC8）中降壓治療的調整策略是先用1種降壓藥物治療， 逐漸增加至最大劑量， 若血壓仍不能達標則加用第2種藥物（A級推薦）；先用1種藥物治療， 在增加至最大劑量之前加用第2種藥物（B級推薦）；起始治療即采用2種藥物聯合， 可以是自由處方聯合， 也可是單片固定劑量復方制劑（C級推薦）[3]。可見JNC8并沒有否定聯合用藥， 聯合時用藥時， 其作用應有互補性， 即具有相加的降壓作用又可相互抵消不良反應。苯磺酸氨氯地平是具有苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸右旋氨氯地的消旋體分子結構的降壓藥物， 其左旋體主要阻斷L型鈣離子通道以達到舒張血管， 降低血壓的效果， 其右旋體主要通過促進內源性NO釋放達到保護血管內皮功能的作用， 改善血管舒縮功能失調， 從而增強左旋體的降壓效應[4]。以氨氯地平為基礎治療方案能長期平穩控制血壓， 改善血壓變異性， 可能的原因是苯磺酸氨氯地平的分子側鏈帶正電荷， 可在帶負電荷的細胞膜脂質雙分子層中緩慢移行， 并緩慢地與鈣通道受體結合與解離 [5]。腎臟既是血壓調節的重要器官， 又是高血壓損害的主要靶器官之一， 高血壓可引起腎臟損害， 腎臟疾病也可引起高血壓， 兩者互相影響[6]。 mAlb、β2-MG的檢測有利于早期發現腎臟損害。白蛋白（Alb）分子量為60 kD， 正常情況下不能通過腎小球濾過膜， 尿中含量甚微， 腎小球損傷后， 其蛋白濾過屏障-分篩的作用被破壞， 通透性增加， 尿中Alb排泄量相對增高， 檢測尿mAlb是診斷腎小球早期損害的敏感指標[7]；β2-MG分子量為11800， 可以從腎小球自由濾過， 99.9%在近端腎小吸收， 并在腎小管上皮革細胞中分解破壞， 正常情況下β2-MG只有微量排出， 當腎小管損害時排出增高， 檢測尿β2-MG是診斷近曲小管損害敏感而特異的方法[8， 9]。厄貝沙坦是血管緊張素II型受體阻斷劑， 該藥可明顯降低腎小球囊內壓， 擴張出球小動脈， 增加腎血流量， 抑制腎系膜細胞的增殖和基質蛋白的產生， 防止腎間質纖維化， 維持腎小球基膜的完整性， 改善其屏障功能， 降低其通透性， 使尿微量白蛋白減少， 保護腎功能[10]。厄貝沙坦主要由細胞色素P450酶CYP2C9在肝臟與葡萄糖醛酸結合氧化而代謝， 總清除率和腎清除率分別為157～176和3.0～3.5 ml/min， 代謝產物由膽道和腎臟排泄， 在腎功能損害的患者其藥動學參數無明顯改變， 特別適用于高血壓腎損害患者[11]。

本研究表明：氨氯地平加量和小量氨氯地平聯用厄貝沙坦均有良好的降壓作用， 均能平穩降壓， 逆轉異常的血壓晝夜節律。兩種藥聯用后者常見的踝部水腫等不良反應可被前者消除， 同時能使mAlb、β2-MG明顯下降， 使血壓和尿微量白蛋白均達標。在保護靶器官損害特別是腎損害方面， 治療原發性高血壓選用小量氨氯地平聯用厄貝沙坦應是有益的選擇。

參考文獻

[1] 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南2010.中華心血管病雜志， 2011， 39（7）：579-616.

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[5] 汪宇鵬， 李昭屏， 白瓊， 等. 高血壓患者清晨血壓控制現狀和用藥分析. 中華心血管病雜志， 2013， 41（7）：589.

[6] 王喆.高血壓合并慢性腎臟病的降壓治療. 中國醫刊， 2014， 49（6）：9.

[7] 朱鑫， 張曉. 中年H型高血壓患者早期腎功能變化 . 中國實用醫刊， 2014， 41（1）：121.

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[9] 孫煒， 衛江亮， 胡建偉. 血與尿β2-M、α1-M、IgG和尿Alb聯檢對糖尿病、高血壓患者早期腎功能損傷的判斷 . 放射免疫學雜志， 2008， 21（6）：561.

[10] 陳新謙， 金有豫， 湯光.新編藥物學.第17版.北京：人民衛生出版社， 2011：408.

[11] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典臨床用藥須知. 2005年版. 北京：人民衛生出版社， 2005：201.

[收稿日期：2014-06-23]endprint

血壓的測量定于上午8：00～9：00用標準水銀柱血壓計測坐位血壓， 間隔5 min， 測3次， 求平均值。24 h動態血壓的測量用動態血壓儀（MIC-12型， 北京世紀今科醫療器械有限公司）監測， 晝、夜測定間隔均為30 min。以服藥后2～6 h內平均降壓的最大值為峰效應（P）， 24 h最后3 h血壓下降的均值為谷效應（T）， 將每個人的T值和P值均數后的比值即為谷峰比值（T/P）。mAlb、β2-MG測定的用放射免疫法。BUN、Scr的測定儀器為日立7600-010型全自動生化分析儀。每天詢問記錄患者的不良反應。

1. 4 療效評定標準[2] 顯效：舒張壓下降≥20 mm Hg （1 mm Hg =0.133 kPa）或下降≥10 mm Hg但已降至正常；有效：舒張壓下降≥10～19 mm Hg或下降<10 mm Hg并降至正常；無效：血壓下降未達到上述標準。總有效率=顯效率+有效率。

1. 5 統計學方法 采用SPSS16.0軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗， 檢驗水準α=0.05。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 降壓效果 兩組治療12周后降壓效果差異無統計學意義（P>0.05）， 見表1。

2. 2 T/P 根據動態血壓監測結果計算收縮壓與舒張壓的T/P， 兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）， 見表2。

2. 3 mAlb、β2-MG、BUN、Scr變化情況 治療后mAlb、β2-MG同組與治療前比較及組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）， 實驗組降低明顯（P<0.05）；BUN、Scr治療前后無明顯變化（P>0.05）， 見表3。

2. 4 不良反應 ①癥狀體征：實驗組：踝部水腫7例， 眩暈6例， 頭痛5例， 面紅5例， 尿頻2例， 便秘2例。對照組：踝部水腫13例， 眩暈10例， 頭痛8例， 面紅8例， 尿頻4例， 血糖升高2例。均輕微， 不影響治療， 未發現體位性低血壓。②實驗室檢查：兩組肝功能、電解質變化差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

2014年美國成人高血壓指南（JNC8）中降壓治療的調整策略是先用1種降壓藥物治療， 逐漸增加至最大劑量， 若血壓仍不能達標則加用第2種藥物（A級推薦）；先用1種藥物治療， 在增加至最大劑量之前加用第2種藥物（B級推薦）；起始治療即采用2種藥物聯合， 可以是自由處方聯合， 也可是單片固定劑量復方制劑（C級推薦）[3]?？梢奐NC8并沒有否定聯合用藥， 聯合時用藥時， 其作用應有互補性， 即具有相加的降壓作用又可相互抵消不良反應。苯磺酸氨氯地平是具有苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸右旋氨氯地的消旋體分子結構的降壓藥物， 其左旋體主要阻斷L型鈣離子通道以達到舒張血管， 降低血壓的效果， 其右旋體主要通過促進內源性NO釋放達到保護血管內皮功能的作用， 改善血管舒縮功能失調， 從而增強左旋體的降壓效應[4]。以氨氯地平為基礎治療方案能長期平穩控制血壓， 改善血壓變異性， 可能的原因是苯磺酸氨氯地平的分子側鏈帶正電荷， 可在帶負電荷的細胞膜脂質雙分子層中緩慢移行， 并緩慢地與鈣通道受體結合與解離 [5]。腎臟既是血壓調節的重要器官， 又是高血壓損害的主要靶器官之一， 高血壓可引起腎臟損害， 腎臟疾病也可引起高血壓， 兩者互相影響[6]。 mAlb、β2-MG的檢測有利于早期發現腎臟損害。白蛋白（Alb）分子量為60 kD， 正常情況下不能通過腎小球濾過膜， 尿中含量甚微， 腎小球損傷后， 其蛋白濾過屏障-分篩的作用被破壞， 通透性增加， 尿中Alb排泄量相對增高， 檢測尿mAlb是診斷腎小球早期損害的敏感指標[7]；β2-MG分子量為11800， 可以從腎小球自由濾過， 99.9%在近端腎小吸收， 并在腎小管上皮革細胞中分解破壞， 正常情況下β2-MG只有微量排出， 當腎小管損害時排出增高， 檢測尿β2-MG是診斷近曲小管損害敏感而特異的方法[8， 9]。厄貝沙坦是血管緊張素II型受體阻斷劑， 該藥可明顯降低腎小球囊內壓， 擴張出球小動脈， 增加腎血流量， 抑制腎系膜細胞的增殖和基質蛋白的產生， 防止腎間質纖維化， 維持腎小球基膜的完整性， 改善其屏障功能， 降低其通透性， 使尿微量白蛋白減少， 保護腎功能[10]。厄貝沙坦主要由細胞色素P450酶CYP2C9在肝臟與葡萄糖醛酸結合氧化而代謝， 總清除率和腎清除率分別為157～176和3.0～3.5 ml/min， 代謝產物由膽道和腎臟排泄， 在腎功能損害的患者其藥動學參數無明顯改變， 特別適用于高血壓腎損害患者[11]。

本研究表明：氨氯地平加量和小量氨氯地平聯用厄貝沙坦均有良好的降壓作用， 均能平穩降壓， 逆轉異常的血壓晝夜節律。兩種藥聯用后者常見的踝部水腫等不良反應可被前者消除， 同時能使mAlb、β2-MG明顯下降， 使血壓和尿微量白蛋白均達標。在保護靶器官損害特別是腎損害方面， 治療原發性高血壓選用小量氨氯地平聯用厄貝沙坦應是有益的選擇。

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[9] 孫煒， 衛江亮， 胡建偉. 血與尿β2-M、α1-M、IgG和尿Alb聯檢對糖尿病、高血壓患者早期腎功能損傷的判斷 . 放射免疫學雜志， 2008， 21（6）：561.

[10] 陳新謙， 金有豫， 湯光.新編藥物學.第17版.北京：人民衛生出版社， 2011：408.

[11] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典臨床用藥須知. 2005年版. 北京：人民衛生出版社， 2005：201.

[收稿日期：2014-06-23]endprint

血壓的測量定于上午8：00～9：00用標準水銀柱血壓計測坐位血壓， 間隔5 min， 測3次， 求平均值。24 h動態血壓的測量用動態血壓儀（MIC-12型， 北京世紀今科醫療器械有限公司）監測， 晝、夜測定間隔均為30 min。以服藥后2～6 h內平均降壓的最大值為峰效應（P）， 24 h最后3 h血壓下降的均值為谷效應（T）， 將每個人的T值和P值均數后的比值即為谷峰比值（T/P）。mAlb、β2-MG測定的用放射免疫法。BUN、Scr的測定儀器為日立7600-010型全自動生化分析儀。每天詢問記錄患者的不良反應。

1. 4 療效評定標準[2] 顯效：舒張壓下降≥20 mm Hg （1 mm Hg =0.133 kPa）或下降≥10 mm Hg但已降至正常；有效：舒張壓下降≥10～19 mm Hg或下降<10 mm Hg并降至正常；無效：血壓下降未達到上述標準。總有效率=顯效率+有效率。

1. 5 統計學方法 采用SPSS16.0軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗， 檢驗水準α=0.05。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 降壓效果 兩組治療12周后降壓效果差異無統計學意義（P>0.05）， 見表1。

2. 2 T/P 根據動態血壓監測結果計算收縮壓與舒張壓的T/P， 兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）， 見表2。

2. 3 mAlb、β2-MG、BUN、Scr變化情況 治療后mAlb、β2-MG同組與治療前比較及組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）， 實驗組降低明顯（P<0.05）；BUN、Scr治療前后無明顯變化（P>0.05）， 見表3。

2. 4 不良反應 ①癥狀體征：實驗組：踝部水腫7例， 眩暈6例， 頭痛5例， 面紅5例， 尿頻2例， 便秘2例。對照組：踝部水腫13例， 眩暈10例， 頭痛8例， 面紅8例， 尿頻4例， 血糖升高2例。均輕微， 不影響治療， 未發現體位性低血壓。②實驗室檢查：兩組肝功能、電解質變化差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

2014年美國成人高血壓指南（JNC8）中降壓治療的調整策略是先用1種降壓藥物治療， 逐漸增加至最大劑量， 若血壓仍不能達標則加用第2種藥物（A級推薦）；先用1種藥物治療， 在增加至最大劑量之前加用第2種藥物（B級推薦）；起始治療即采用2種藥物聯合， 可以是自由處方聯合， 也可是單片固定劑量復方制劑（C級推薦）[3]?？梢奐NC8并沒有否定聯合用藥， 聯合時用藥時， 其作用應有互補性， 即具有相加的降壓作用又可相互抵消不良反應。苯磺酸氨氯地平是具有苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸右旋氨氯地的消旋體分子結構的降壓藥物， 其左旋體主要阻斷L型鈣離子通道以達到舒張血管， 降低血壓的效果， 其右旋體主要通過促進內源性NO釋放達到保護血管內皮功能的作用， 改善血管舒縮功能失調， 從而增強左旋體的降壓效應[4]。以氨氯地平為基礎治療方案能長期平穩控制血壓， 改善血壓變異性， 可能的原因是苯磺酸氨氯地平的分子側鏈帶正電荷， 可在帶負電荷的細胞膜脂質雙分子層中緩慢移行， 并緩慢地與鈣通道受體結合與解離 [5]。腎臟既是血壓調節的重要器官， 又是高血壓損害的主要靶器官之一， 高血壓可引起腎臟損害， 腎臟疾病也可引起高血壓， 兩者互相影響[6]。 mAlb、β2-MG的檢測有利于早期發現腎臟損害。白蛋白（Alb）分子量為60 kD， 正常情況下不能通過腎小球濾過膜， 尿中含量甚微， 腎小球損傷后， 其蛋白濾過屏障-分篩的作用被破壞， 通透性增加， 尿中Alb排泄量相對增高， 檢測尿mAlb是診斷腎小球早期損害的敏感指標[7]；β2-MG分子量為11800， 可以從腎小球自由濾過， 99.9%在近端腎小吸收， 并在腎小管上皮革細胞中分解破壞， 正常情況下β2-MG只有微量排出， 當腎小管損害時排出增高， 檢測尿β2-MG是診斷近曲小管損害敏感而特異的方法[8， 9]。厄貝沙坦是血管緊張素II型受體阻斷劑， 該藥可明顯降低腎小球囊內壓， 擴張出球小動脈， 增加腎血流量， 抑制腎系膜細胞的增殖和基質蛋白的產生， 防止腎間質纖維化， 維持腎小球基膜的完整性， 改善其屏障功能， 降低其通透性， 使尿微量白蛋白減少， 保護腎功能[10]。厄貝沙坦主要由細胞色素P450酶CYP2C9在肝臟與葡萄糖醛酸結合氧化而代謝， 總清除率和腎清除率分別為157～176和3.0～3.5 ml/min， 代謝產物由膽道和腎臟排泄， 在腎功能損害的患者其藥動學參數無明顯改變， 特別適用于高血壓腎損害患者[11]。

本研究表明：氨氯地平加量和小量氨氯地平聯用厄貝沙坦均有良好的降壓作用， 均能平穩降壓， 逆轉異常的血壓晝夜節律。兩種藥聯用后者常見的踝部水腫等不良反應可被前者消除， 同時能使mAlb、β2-MG明顯下降， 使血壓和尿微量白蛋白均達標。在保護靶器官損害特別是腎損害方面， 治療原發性高血壓選用小量氨氯地平聯用厄貝沙坦應是有益的選擇。

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[收稿日期：2014-06-23]endprint