替比夫定和拉米夫定治療慢性乙型肝炎的Meta分析

吳巖++++++韓璐++++++原永芳

[摘要] 目的 比較替比夫定和拉米夫定治療慢性乙型肝炎的效果。 方法 檢索Cochrane library、Pubmed、EMBASE、Web of Science、中國(guó)科技期刊（維普）數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中替比夫定和拉米夫定治療慢性乙型肝炎的隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)間截至2013年12月1日。通過(guò)Meta分析法比較替比夫定和拉米夫定的療效。 結(jié)果 共5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)。Meta分析結(jié)果顯示：替比夫定組的ALT復(fù)常率、HBV DNA低于檢測(cè)下限比例、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、治療應(yīng)答率分別為74.2%、63.7%、36.6%、29.7%、68.6%，拉米夫定組分別為63.7%、42.9%、28.6%、23.8%、52.1%，替比夫定組各指標(biāo)均優(yōu)于拉米夫定組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。 結(jié)論 替比夫定比拉米夫定具有更強(qiáng)的抑制乙肝病毒復(fù)制的作用，治療慢性乙型肝炎的效果比拉米夫定更好。

[關(guān)鍵詞] 慢性乙型肝炎；替比夫定；拉米夫定；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）10（a）-0011-04

Meta-analysis of Telbivudine and Lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B

WU Yan HAN Lu YUAN Yongfang

Department of Pharmacy， the Third People's Hospital Affiliate to School of Medicine， Shanghai Jiaotong University， Shanghai 201999， China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of Telbivudine and Lamivudine in the treatment of patients with chronic hepatitis B. Methods Search Cochrane library， Pubmed， EMBASE， Web of Science， China Scientific Journal Database， CNKI database， Wanfang database， literatures of randomized controlled study on Telbivudine and Lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B， the search ended in December 1， 2013. Statistical analysis was performed by Meta-analysis to analyze the treatment effect of Telbivudine and Lamivudine. Results 5 randomized controlled trials met the inclusion and exclusion criteria. Meta-analysis showed that patients in Telbivudine group had higher rates of ALT normalization （74.2%）， lowering of HBV DNA to undetectable levels （63.7%）， loss of HBeAg （36.6%）， HBeAg seroconversion （29.7%）， and therapeutic response （68.6%） as compared with those in Lamivudine group （63.7%， 42.9%， 28.6%， 23.8%， 52.1% respectively）， the differences between the two group were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Telbivudine shows a better effect than Lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B.

[Key words] Chronic hepatitis B； Telbivudine； Lamivudine； Meta-analysis

乙型肝炎與肺結(jié)核和艾滋病并列世界上最常見(jiàn)的傳染病，占全球?qū)е滤劳龅牡?0位。我國(guó)是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性率高達(dá)9.75%，約為1.2億人，占全球的1/3；其中約1/4將發(fā)展為慢性肝病，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至演變?yōu)楦伟1-3]。然而，對(duì)于乙型肝炎的治療尚無(wú)特效藥物。拉米夫定是應(yīng)用最早、最廣泛的核苷類似物，但其不足之處是容易引起HBV病毒發(fā)生變異，產(chǎn)生耐藥性[4]。替比夫定是繼拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋后又一種新的用于治療慢性乙型肝炎的口服抗病毒核苷類藥物，體內(nèi)外試驗(yàn)均證實(shí)其具有快速、強(qiáng)效的抗乙肝病毒作用，且無(wú)致癌、致畸及致突變性，對(duì)妊娠影響小[5]。在《亞太慢性乙型肝炎治療指南》中，替比夫定被推薦為慢性乙型肝炎初治患者一線用藥和阻斷母嬰傳播用藥。本研究旨在以拉米夫定為對(duì)照，采用Meta分析的方法，評(píng)價(jià)替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床效果，為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Cochrane library、Pubmed、EMBASE、Web of Science、中國(guó)科技期刊（維普）數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，英文檢索詞包括Telbivudine、Lamivudine、randomized controlled trial、chronic hepatitis B；中文檢索詞包括替比夫定、拉米夫定、隨機(jī)對(duì)照、慢性乙型肝炎。檢索2013年12月1日以前公開(kāi)發(fā)表的英文和中文文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入同時(shí)符合以下所有條件的文獻(xiàn)：①研究對(duì)象：慢性乙型肝炎患者，至少6個(gè)月持續(xù)HBsAg陽(yáng)性，血清HBV DNA呈陽(yáng)性，6個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)其他抗病毒治療；②干預(yù)措施：研究組單用替比夫定，對(duì)照組單用拉米夫定；③結(jié)局指標(biāo)：ALT復(fù)常率、血清HBV DNA低于檢測(cè)下限、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、治療應(yīng)答；④研究類型：隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

排除存在下列任何情況的研究：①研究對(duì)象：同時(shí)感染人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）者；其他肝病如酒精性、自身免疫性、膽汁淤積性肝病或肝癌以及肝移植患者；失代償性肝病者（如食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病等）；②研究類型：綜述、短篇報(bào)道、自身對(duì)照試驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、篩選，并對(duì)選出文獻(xiàn)進(jìn)行Jadad評(píng)分[6]。①隨機(jī)實(shí)驗(yàn)；②采用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法；③雙盲實(shí)驗(yàn)；④采用了完全一致的安慰劑片或類似方法；⑤描述了撤除或退出的數(shù)目和理由。每點(diǎn)1分，總分≥3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。療效分析統(tǒng)計(jì)量為相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR），記錄95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）；檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性，并繪制森林圖，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間無(wú)異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；以P < 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)信息提取

共檢索到英文文獻(xiàn)14篇，中文文獻(xiàn)13篇。經(jīng)篩選和評(píng)分后，共納入5篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)[7-11]，其中，中文文獻(xiàn)2篇，英文文獻(xiàn)3篇，Jadad評(píng)分均≥3分，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。剔除文獻(xiàn)的原因包括：不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)，Jadad評(píng)分<3分以及重復(fù)的文獻(xiàn)。納入的文獻(xiàn)基本情況見(jiàn)表1。

2.2 替比夫定與拉米夫定治療慢性乙型肝炎的效果比較

2.2.1 ALT復(fù)常率 ALT復(fù)常定義為血清中ALT水平恢復(fù)到正常范圍內(nèi)，即<40 U/L。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，納入的5項(xiàng)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P = 0.29），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，替比夫定組ALT復(fù)常率（74.2%）明顯高于拉米夫定組（63.7%），差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.16，95%CI：1.09～1.23，P < 0.01），見(jiàn)圖1。

2.2.2 血清HBV DNA低于檢測(cè)下限 血清HBV DNA低于檢測(cè)下限定義為血清PCR法檢測(cè)HBV DNA<300拷貝/mL或者<500拷貝/mL。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，納入的5項(xiàng)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P = 0.86），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，替比夫定組血清HBV DNA低于檢測(cè)下限比例（63.7%）明顯高于拉米夫定組（42.9%），并且差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.49，95%CI：1.36～1.63，P < 0.001），見(jiàn)圖2。

2.2.3 HBeAg轉(zhuǎn)陰率 HBeAg轉(zhuǎn)陰定義為血清中HBeAg消失。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，納入的4項(xiàng)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P = 0.41），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，替比夫定組HBeAg轉(zhuǎn)陰率（36.6%）明顯高于拉米夫定組（28.6%），且差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.28，95%CI：1.09～1.50，P < 0.01），見(jiàn)圖3。

圖3 替比夫定組與拉米夫定組HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較

2.2.4 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率 HBeAg血清轉(zhuǎn)換定義為血清中HBeAg消失，并且產(chǎn)生了HBeAb。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，納入的4項(xiàng)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.81），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，替比夫定組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（29.7%）明顯高于拉米夫定組（23.8%），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.25， 95%CI：1.04～1.50，P = 0.02），見(jiàn)圖4。

圖4 替比夫定組與拉米夫定組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較

2.2.5 治療應(yīng)答 治療應(yīng)答定義為患者用藥后出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰、抗HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)、HBV DNA轉(zhuǎn)陰、轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，納入的3項(xiàng)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P = 0.14），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，替比夫定組治療應(yīng)答率（68.6%）明顯高于拉米夫定組（52.1%），并且差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.31，95%CI：1.21～1.42，P < 0.01），見(jiàn)圖5。

圖5 替比夫定組與拉米夫定組治療應(yīng)答比較

3 討論

慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死和肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量。目前全球公認(rèn)的有效抗病毒藥物共有兩大類：干擾素和核苷（酸）類藥物[2]。干擾素禁忌證和不良反應(yīng)比較多，并且為注射劑，因此限制了其臨床應(yīng)用。在已有的核苷（酸）類似物中，替比夫定同時(shí)提供快速、強(qiáng)效的HBV-DNA抑制和高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換雙達(dá)標(biāo)[12]，并且是唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的妊娠安全性分類B級(jí)的核苷類似物（其他均為C級(jí)）[13]。

本研究通過(guò)制訂嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，并選擇質(zhì)量比較高的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，旨在評(píng)價(jià)替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床效果。研究結(jié)果顯示：替比夫定在ALT復(fù)常率、血清HBV DNA低于檢測(cè)下限、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、治療應(yīng)答5個(gè)指標(biāo)方面均優(yōu)于拉米夫定，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），提示替比夫定治療慢性乙型肝炎的效果明顯較拉米夫定好。由于本研究中國(guó)患者所占比例稍高，因此更適用于國(guó)內(nèi)人群。

本研究也存在一些局限性，比如納入的文獻(xiàn)數(shù)不夠多，僅5篇；患者例數(shù)比較少，共1817例；納入的文獻(xiàn)中藥物治療劑量和治療時(shí)間不完全一致等。納入文獻(xiàn)的內(nèi)部真實(shí)性用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果可能會(huì)因?yàn)槲墨I(xiàn)提供信息不完整或表達(dá)不清楚等原因造成偏倚。由于替比夫定上市時(shí)間比較短，目前對(duì)于其療效觀察的高質(zhì)量文獻(xiàn)并不多，因此期待更多高質(zhì)量、大樣本、長(zhǎng)療程的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，來(lái)評(píng)價(jià)替比夫定治療慢性乙型肝炎的效果，以獲得更加有意義的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Alberti A，Brunetto MR，Colombo M，et al. Recent progress and newtrends in the treatment of hepatitis B[J]. J Med Virol，2002，67：458-462.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志，2005，23（6）：435-441.

[3] Zhang KY，Imazeki F，F(xiàn)ukai K，et al. Analysis of the complete hepatitis B virus genome in patients with genotype C chronic hepatitis and hepatocellular carcinoma [J]. Cancer Sci，2007，98（12）：1921-1929.

[4] Lai CL，Dienstag J，Schiff E，et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B [J]. Clin Infect Dis，2003， 36（6）：687-696.

[5] Liaw YF，Leung N，Kao JH，et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B：a 2008 update [J]. Hepatol Int，2008，2（3）：263-283.

[6] Jadad AR，Morre A，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary [J]. Control Clin Trial，1996，17：1.

[7] Jia JD，Hou JL，Yin YK，et al. Two-year results of a randomized，phase Ⅲ comparative trial of telbivudine versus lamivudine in Chinese patients [J]. Hepatol Int，2014，8：72-82.

[8] Lai CL，Leung N，Teo EK，et al. A 1-year trial of telbivudine， lamivudine，and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B [J]. Gastroenterology，2005，129（2）：528-536.

[9] Liaw YF，Gane E，Leung N，et al. 2-year GLOBE trial results： telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B [J]. Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.

[10] 李蔚莉，馬秀云，吳璐，等.替比夫定與拉米夫定長(zhǎng)期治療慢性乙型肝炎患者療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照研究[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（2）：77-82.

[11] 金清龍，王崇，閆紅青，等.乙型肝炎抗病毒治療中拉米夫定及替比夫定對(duì)血清生化學(xué)和病毒學(xué)及肝臟組織學(xué)的影響[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13（36）：4069-4071.

[12] 潘成，楊帆，劉奇，等.替比夫定治療慢性乙型肝炎的應(yīng)用[J].中華流行病學(xué)雜志，2012，2（3）：85-115.

[13] 謝忠俠.替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床研究[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志：電子版，2010，4（3）：35-37.

（收稿日期：2014-06-05 本文編輯：程 銘）

本研究也存在一些局限性，比如納入的文獻(xiàn)數(shù)不夠多，僅5篇；患者例數(shù)比較少，共1817例；納入的文獻(xiàn)中藥物治療劑量和治療時(shí)間不完全一致等。納入文獻(xiàn)的內(nèi)部真實(shí)性用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果可能會(huì)因?yàn)槲墨I(xiàn)提供信息不完整或表達(dá)不清楚等原因造成偏倚。由于替比夫定上市時(shí)間比較短，目前對(duì)于其療效觀察的高質(zhì)量文獻(xiàn)并不多，因此期待更多高質(zhì)量、大樣本、長(zhǎng)療程的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，來(lái)評(píng)價(jià)替比夫定治療慢性乙型肝炎的效果，以獲得更加有意義的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Alberti A，Brunetto MR，Colombo M，et al. Recent progress and newtrends in the treatment of hepatitis B[J]. J Med Virol，2002，67：458-462.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志，2005，23（6）：435-441.

[3] Zhang KY，Imazeki F，F(xiàn)ukai K，et al. Analysis of the complete hepatitis B virus genome in patients with genotype C chronic hepatitis and hepatocellular carcinoma [J]. Cancer Sci，2007，98（12）：1921-1929.

[4] Lai CL，Dienstag J，Schiff E，et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B [J]. Clin Infect Dis，2003， 36（6）：687-696.

[5] Liaw YF，Leung N，Kao JH，et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B：a 2008 update [J]. Hepatol Int，2008，2（3）：263-283.

[6] Jadad AR，Morre A，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary [J]. Control Clin Trial，1996，17：1.

[7] Jia JD，Hou JL，Yin YK，et al. Two-year results of a randomized，phase Ⅲ comparative trial of telbivudine versus lamivudine in Chinese patients [J]. Hepatol Int，2014，8：72-82.

[8] Lai CL，Leung N，Teo EK，et al. A 1-year trial of telbivudine， lamivudine，and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B [J]. Gastroenterology，2005，129（2）：528-536.

[9] Liaw YF，Gane E，Leung N，et al. 2-year GLOBE trial results： telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B [J]. Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.

[10] 李蔚莉，馬秀云，吳璐，等.替比夫定與拉米夫定長(zhǎng)期治療慢性乙型肝炎患者療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照研究[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（2）：77-82.

[11] 金清龍，王崇，閆紅青，等.乙型肝炎抗病毒治療中拉米夫定及替比夫定對(duì)血清生化學(xué)和病毒學(xué)及肝臟組織學(xué)的影響[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13（36）：4069-4071.

[12] 潘成，楊帆，劉奇，等.替比夫定治療慢性乙型肝炎的應(yīng)用[J].中華流行病學(xué)雜志，2012，2（3）：85-115.

[13] 謝忠俠.替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床研究[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志：電子版，2010，4（3）：35-37.

（收稿日期：2014-06-05 本文編輯：程 銘）

本研究也存在一些局限性，比如納入的文獻(xiàn)數(shù)不夠多，僅5篇；患者例數(shù)比較少，共1817例；納入的文獻(xiàn)中藥物治療劑量和治療時(shí)間不完全一致等。納入文獻(xiàn)的內(nèi)部真實(shí)性用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果可能會(huì)因?yàn)槲墨I(xiàn)提供信息不完整或表達(dá)不清楚等原因造成偏倚。由于替比夫定上市時(shí)間比較短，目前對(duì)于其療效觀察的高質(zhì)量文獻(xiàn)并不多，因此期待更多高質(zhì)量、大樣本、長(zhǎng)療程的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，來(lái)評(píng)價(jià)替比夫定治療慢性乙型肝炎的效果，以獲得更加有意義的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Alberti A，Brunetto MR，Colombo M，et al. Recent progress and newtrends in the treatment of hepatitis B[J]. J Med Virol，2002，67：458-462.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志，2005，23（6）：435-441.

[3] Zhang KY，Imazeki F，F(xiàn)ukai K，et al. Analysis of the complete hepatitis B virus genome in patients with genotype C chronic hepatitis and hepatocellular carcinoma [J]. Cancer Sci，2007，98（12）：1921-1929.

[4] Lai CL，Dienstag J，Schiff E，et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B [J]. Clin Infect Dis，2003， 36（6）：687-696.

[5] Liaw YF，Leung N，Kao JH，et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B：a 2008 update [J]. Hepatol Int，2008，2（3）：263-283.

[6] Jadad AR，Morre A，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary [J]. Control Clin Trial，1996，17：1.

[7] Jia JD，Hou JL，Yin YK，et al. Two-year results of a randomized，phase Ⅲ comparative trial of telbivudine versus lamivudine in Chinese patients [J]. Hepatol Int，2014，8：72-82.

[8] Lai CL，Leung N，Teo EK，et al. A 1-year trial of telbivudine， lamivudine，and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B [J]. Gastroenterology，2005，129（2）：528-536.

[9] Liaw YF，Gane E，Leung N，et al. 2-year GLOBE trial results： telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B [J]. Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.

[10] 李蔚莉，馬秀云，吳璐，等.替比夫定與拉米夫定長(zhǎng)期治療慢性乙型肝炎患者療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照研究[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（2）：77-82.

[11] 金清龍，王崇，閆紅青，等.乙型肝炎抗病毒治療中拉米夫定及替比夫定對(duì)血清生化學(xué)和病毒學(xué)及肝臟組織學(xué)的影響[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13（36）：4069-4071.

[12] 潘成，楊帆，劉奇，等.替比夫定治療慢性乙型肝炎的應(yīng)用[J].中華流行病學(xué)雜志，2012，2（3）：85-115.

[13] 謝忠俠.替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床研究[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志：電子版，2010，4（3）：35-37.

（收稿日期：2014-06-05 本文編輯：程 銘）