乳腺癌原發灶與局部復發灶HR、Her—2表達差異及臨床意義

李海平++++++劉薇

[摘要] 目的 通過比較乳腺癌患者原發灶和局部復發灶HR、Her-2表達的差異，分析其臨床意義。方法 用免疫組化或FISH檢測病理確診的46例乳腺癌患者原發灶和局部復發灶HR、Her-2表達差異情況。結果 該研究組中，乳腺癌原發灶雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（Her-2）陽性率分別為69.57%（32/46）、65.22%（30/46）、23.91%（11/46），相應的局部復發灶ER、PR、Her-2的陽性率分別為32.61%（15/46）、26.09%（12/46）、45.65%（21/46）。統計顯示，HR、Her-2的表達在原發灶及局部復發灶中差異有統計學意義（P<0.05）。結論 乳腺癌原發灶與局部復發灶的HR、Her-2表達存在顯著差異，所以對局部復發的乳腺癌患者治療時，應重新檢測其激素狀態進而指導治療。

[關鍵詞] 乳腺癌；原發灶；激素受體；Her-2受體

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）04（a）-0010-03

現有大量研究數據顯示，大部分乳腺癌發生、發展具有激素依賴性，激素受體陽性的患者術后接受內分泌治療已成為共識[1]。內分泌治療的有效性與雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）的陽性表達呈正相關。目前認為人表皮生長因子受體-2（Her-2）可作為獨立的乳腺癌預后因素，對于Her-2過表達的患者，臨床數據顯示靶向治療藥物赫賽汀治療效果較好。復發、轉移是乳腺癌治療失敗的主要原因，目前判斷ER、PR和Her-2表達情況主要是依據它們在原發灶中的表達，而忽略了它們在原發灶和局部復發灶中的表達差異。該研究收集了2001年6月—2012年6月46例局部復發的乳腺癌患者資料，旨在研究原發灶和局部復發灶中ER、PR及Her-2的表達差異和臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集鄭州人民醫院收治的46例局部復發乳腺癌患者的臨床資料。患者全部為女性，年齡32～89歲，中位年齡54歲，所有患者初診時均進行了手術治療，局部復發時均行組織活檢并予以病理學證實為乳腺癌的復發病灶，且均有病歷資料及存檔的石蠟標本。定義局部復發為腫瘤復發在行局部廣泛切除術后的同側乳腺或者行乳房切除術后的胸壁。將所有石蠟標本行4 μm連續切片，作HE染色及免疫組化和必要的FISH檢測。

1.2 治療情況

46例患者既往均進行手術治療，其中改良根治術41例（89.13%），保乳+腋窩淋巴結清掃術2例（4.35%），單純乳房切除術3例（6.52%）。6例（13.04%）患者術前進行了新輔助化療，行術后化療者40例（94.3%），術后30例（65.22%）患者行內分泌治療，術后放療者20例（43.48%）。局部復發后有42例（91.30%）患者進行了手術治療，包括局部腫物切除和擴大根治術，再次化療者43例（93.48%），復發后內分泌治療者17例（36.96%），復發后行放療者39例（84.78%）。

1.3 研究方法

免疫組化判斷激素受體表達狀態標準：隨機選擇5個高倍鏡視野，計數500個以上細胞。細胞核著色判斷為陽性，根據陽性細胞數目及染色強度進行半定量。0分：無陽性細胞；1分：陽性細胞1%～30%；2分：31%～70%；3分：71%～100%。再根據陽性細胞著色強度分別計1、2、3 分（淺棕色1分，棕黃色2分，深棕色3分），每張切片進行兩項分數相加，0分為陰性，1～2分為+，3～4分為+ +，5～6分為+ + +。其中“+”以上的ER、PR均標記為陽性，“+ + +”以上或“+ +”經FISH檢測為（+）的Her-2記為陽性（過表達）。

1.4 統計方法

采集數據均用SPSS17.0進行統計學分析，計數資料的原發灶與局部復發灶間表達的差異用χ2 檢驗。

2 結果

2.1 HR、Her-2受體在乳癌原發灶及局部復發灶中的表達

該研究中的46例乳腺癌病例原發灶和局部復發灶ER、PR和Her-2受體的免疫組化檢測結果見表1。所有46例患者中原發灶有32例ER呈陽性， 30例PR呈陽性，陽性率分別為69.57%、65.22% ，在局部復發灶中，ER陽性的患者有15例， PR陽性的患者有12例，陽性率分別為32.61%、26.09%。另外46例患者原發灶中Her-2陽性的有11例，陽性率為23.91%，而在局部復發灶中Her-2陽性的患者有21例，陽性率為45.65%。統計學顯示原發灶和局部復發灶中ER、PR和Her-2受體的表達差異有統計學意義（P<0.05）。

表1 ER、PR及Her-2在乳腺癌原發灶和局部復發灶中的表達[n（%）]

注：行χ2檢驗，結果顯示，與原發灶比較，P<0.05。

2.2 原發灶與局部復發灶中HR、Her-2受體表達的變化

46例患者中， 有20例ER由原發灶中的陽性轉為陰性，3例由陰性轉為陽性，總變化數為23例，變化率為50 %。PR由陽性轉為陰性的有22例，由陰性轉變為陽性的有4例， 總變化數為26例，變化率為56.52%。14例患者的Her-2受體由低表達轉化為過表達，而有4例患者則由過表達轉化為低表達，總變化數為18例，變化率為39.13 %。

3 討論

隨著近年來發病率的逐年遞增，乳腺癌已居我國女性惡性腫瘤發病率的第一位[2]。目前乳腺癌治療主要采取以手術為主，化療、放療、內分泌治療和分子靶向治療為輔的綜合治療模式。作為乳腺癌綜合治療的重要組成部分，內分泌治療正受到越來越多的重視。有數據顯示，ER、PR均為陽性的患者內分泌治療有效率可達到70%[3]，而激素受體（HR）表達是決定內分泌治療有效的主要因素。一項對30 000多乳腺癌患者的meta分析顯示，只有ER和/或PR陽性的患者可從輔助他莫昔芬的治療中獲益[4]。Her-2作為一種原癌基因，與乳腺癌的發生、發展有密切關系， 其過度表達提示預后不良。Ross JS等研究顯示，原發性乳腺癌患者中有10%～34%存在Her-2的過表達[5]。曲妥珠單抗（赫賽?。┦且环N針對Her-2的人源化單克隆抗體，目前因對Her-2過表達的乳腺癌較好的靶向治療作用而得到臨床重視[6]。

因此，準確測定ER、PR和Her-2的表達對于指導治療是極其重要的。目前的臨床工作中，對ER、PR和Her-2表達狀況的判斷主要依據既往原發灶的檢測，而復發轉移灶并不常規行免疫組化檢測。一些臨床研究顯示這些指標在乳腺癌原發灶和復發轉移灶中存在表達差異。

Broom等[7]對100例乳腺癌患者的研究發現，原發灶和轉移灶中ER變化率為17.7%（P<0.01），PR的變化率為37.3%（P<0.01）。Lower EE等檢測乳腺癌原發灶與轉移灶中ER的變化率為30%，PR的變化率為19.5%[8]。Guarneri V等[9]研究顯示原發灶和轉移灶的ER、PR在原發灶及轉移灶之間的變化率分別為23%（17/75）、36%（27/75）。Idirisinghe PK等[10]研究提示ER、PR在轉移灶中的差異率高于局部復發灶。管小青等[11]的研究發現復發后的乳腺癌組織中ER和PR表達率均下降。該研究收集的46例局部復發的乳腺癌患者，ER變化率為50 %，PR變化率為56.52%，高于相關報道結果，可能與研究中患者的選擇差異及樣本量偏少有關。另外我們發現，與其他研究相似，原發灶和局部復發灶中PR的變化率高于ER，這可能提示隨著腫瘤進展，ER受體后通路更容易改變。復發后PR由陽性轉為陰性的病人占比例很大，與臨床中內臟轉移更傾向于受體陰性患者的現象一致[12]。

Lower EE等[13]研究發現原發灶與復發/轉移灶中的Her-2表達有明顯不符（33.3%）。Santinelli A等[14]報道在原發灶和局部復發灶中Her-2的變化率為13.3%。Guarneri V等[9]研究顯示Her-2變化率為16%，其中10例由陰性轉為陽性。我們該研究中的Her-2變化率為39.13 %，其中由陽性變為陰性的有4例，陰性轉變為陽性的有14例，統計學分析差異有統計學意義。Her-2在復發灶中的陽性率高于原發灶，也提示了疾病進展。

目前ER、PR和Her-2表達變化的分子學機制尚未得到解釋，這可能是腫瘤在進展過程中基因轉化[15]或腫瘤的內在異質性的結果，且治療過程中篩選下來的耐藥基因也有可能對這一過程造成影響。LAJOS PUSZTAI等[16]從技術層面研究了受體表達不一致的原因可能是因為組織固定、抗體和染色方法的不同。Rhodes A等[17]研究發現固定時間長短也會對ER陽性率產生影響，如果固定時間短，一些原本ER強陽性的腫瘤可能被檢測為完全陰性。為達到技術誤差的最小化應對原發瘤組織和復發灶同時進行檢測，或用更具確定性的方法來重新檢測不一致的病例。

綜上所述，ER、PR和Her-2在乳腺癌原發灶與局部復發灶組織中的表達存在差異，且這種差異提示預后的不同。對復發轉移灶重新進行受體檢測可更客觀地對患者進行預后評估，并帶來更多的個體治療機會。由于該研究病例數量有限，且為回顧性分析，有必要從大型前瞻性研究中獲得更多信息。

[參考文獻]

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（收稿日期：2013-12-26）

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（收稿日期：2013-12-26）