分析基質金屬蛋白酶及其抑制因子聯合檢測對宮頸癌復發的預測價值游泳

杜瑩瑩等

[摘要] 目的 分析聯合檢測基質金屬蛋白酶及其抑制因子聯預測宮頸癌復發的價值。方法 選取宮頸癌首次術后的標本118份，分為復發組48例和未復發組70例。采用SABC法行免疫組化檢測標本MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2因子陽性表達率和表達強度。同時，選取同期正常宮頸組織標本30例為對照組。比較各組相關因子表達情況差異。結果 復發組中MMP-2和MMP-9的陽性率（81.3%和79.2%）和表達強度（99.86±23.67和97.53±23.14）顯著高于未復發組（48.6%和51.4%，69.75±15.86和72.16±16.01）和對照組（10.0%和6.7%，28.12±9.48和33.97±11.14），TIMP-1和TIMP-2的陽性率（39.6%和43.8%）和表達強度（60.48±14.03和62.75±14.63）顯著低于為未復發組（68.6%和71.4%，84.93±19.86和88.86±20.15）和對照組（90.0%和93.3%，105.62±24.24和108.74±24.87） （P<0.05）。未復發組中MMP-2和MMP-9的陽性率和表達強度顯著高于對照組，TIMP-1和TIMP-2的陽性率和表達強度顯著低于對照組（P<0.05）。結論 MMP-2、MMP-9及其抑制因子TIMP-1、TIMP-2聯合檢測可作為評估宮頸癌復發的重要指標。

[關鍵詞] 宮頸癌；基質金屬蛋白酶；復發；基質金屬蛋白酶組織抑制物

[中圖分類號] R737 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）07（c）-0021-03

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一。目前，以手術、放療和化療為主的多種手段用于宮頸癌的額治療和預防其復發，但其復發率仍較高[1]。目前，如何有效預測宮頸癌復發為女性惡性腫瘤研究丞待解決的課題。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）是一種蛋白水解酶，其主要作用為降解細胞外基質，在腫瘤的發生、侵襲轉移中發揮重要作用，其抑制物（tissu inhibitor of matrix metalloproteinase， TIMPs）與MMPs結合，特異性抑制MMPs活性[2]。目前，已有文獻對MMPs/TIMPs在宮頸癌中的表達情況進行報道[3]，但有關MMPs和TIMPs聯合檢測對宮頸癌復發的預測價值的研究較少。該研究選取2005年3月—2011年2月間該院收治的宮頸癌患者118例，分析了復發宮頸癌患者MMP-2、MMP-9及其抑制劑TIMP-2、TIMP-1表達情況，旨在探討MMPs和TIMPs聯合檢測對宮頸癌復發的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院診治的宮頸癌患者首次術后病理標本118份。根據術后隨訪情況（3年內疾病是否復發），將患者分為復發組和未復發組。復發組48例：年齡35～75（61.5±6.06）歲；腫瘤大小0.5～7.6（3.4±1.4）cm；組織學分級：G1 7例、G2 13例、G3 28例；FIGO標準分期：Ⅰ期13例、Ⅱ期35例；組織學類型：鱗癌41例、腺癌7例。未復發組70例：年齡33～74（60.2±6.13）歲；腫瘤大小0.5～6.9（3.2±1.3）cm；組織學分級：G1 12例、G2 20例、G3 38例；FIGO標準分期：Ⅰ期21例、Ⅱ期49例；組織學類型：鱗癌57例、腺癌13例。同時，選取正常宮頸組織標本30例為對照組，年齡32～65（53.5±5.1）歲。所有患者術前均未接受過化療、免疫、冷凍、放療和激光等治療，所有標本均經病理學確診。復發組和未復發組患者在年齡、腫瘤大小、分期、分級和組織類型方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 主要試劑 即用型鼠抗人TIMP-2和TIMP-1多克隆抗體（武漢博士德生物工程有限公司）；HIGH-SABC試劑盒；即用型鼠抗人MMP-2和MMP-9免疫組化試劑盒；DAB顯色試劑盒。

1.2.2 實驗方法 各組患者組織標本均采用SABC法進行免疫組化檢測，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。取兩組患者病變組織標本1份；對照組任取宮頸組織1份。經甲醛固定、脫水、石蠟包埋處理。厚度4 μm連續定向切片，處理后用于免疫組化染色和HE染色。主要步驟[4]：①脫蠟、水化、PBS洗滌；②蒸餾水洗滌、抗原修復、PBS洗滌；③滴加山羊血清，室溫20 min；④滴加Ⅰ抗，室溫60 min，PBS洗滌；⑤滴加Ⅱ抗，25 ℃ 20 min，PBS洗滌；⑥滴加SABC試劑，25 ℃ 20 min，PBS洗滌；⑦DAB顯色，蒸餾水洗滌；⑧脫水、透明、封片。用已知的免疫組化染色陽性的宮頸切片作陽性對照，用磷酸鹽緩沖鹽液代替一抗作陰性對照。

1.2.3 結果判定 由兩位醫師觀察切片后共同判斷；陽性表達：以細胞膜或細胞漿出現棕黃色顆粒沉著為陽性。采用上海山富科學儀器有限公司提供的Biosens Digital Imaging System v1.6自動分析系統，測量切片腫瘤細胞陽性成分的平均吸光度代表其表達強度。

1.2.4 參數記錄和比較 記錄每份組織免疫組化檢測結果，統計各個因子（MMP-2、MMP-9、TIMP-2和TIMP-1） 陽性表達率和表達強度。比較各組相關因子表達情況。

1.3 統計方法

應用SPSS 13.0軟件對研究數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用的統計學方法為單因素方差分析；計數資料以百分比表示，采用的統計學方法為χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 各組MMP-2和MMP-9的表達情況

與未復發組和對照組相比，復發組患者MMP-2和MMP-9的陽性表達率和表達強度顯著增高（P<0.05）；與對照組相比，未復發組患者MMP-2和MMP-9的陽性表達率和表達強度顯著增高（P<0.05）。見表1、表2。endprint

2.2 各組TIMP-2和TIMP-1的表達情況

與未復發組和對照組相比，復發組中TIMP-2和TIMP-1的陽性表達率和表達強度顯著降低（P<0.05）；與對照組相比，未復發組TIMP-2和TIMP-1的陽性表達率和表達強度顯著降低（P<0.05）。見表1、表2。

3 討論

宮頸癌是女性惡性腫瘤死亡的主要原因之一，術后復發率較高，預后較差。改善惡性腫瘤患者預后的關鍵為早期發現、及時采取有效治療[5]；如何有效預測宮頸癌的復發對判斷預后具有重要的意義。目前，可有效預測宮頸癌復發的生物學指標仍在探索之中。

MMPs是一種可降解細胞外基質和基底膜的蛋白水解酶，其在誘導腫瘤浸潤、轉移和復發中發揮關鍵作用。MMP-2和MMP-9是MMPs家族成員中降解作用較強的兩種亞型。Huang等[6]報道稱，卵巢上皮細胞癌組織中的MMP-2和MMP-9蛋白的高表達與癌細胞的侵襲能力呈正相關。李嬋玉等[7]研究發現，宮頸癌患者MMP-9陽性表達率顯著高于宮頸慢性炎癥患者，其認為MMP-9高表達可能與宮頸癌的發生有關。該研究發現，復發組患者MMP-2和MMP-9的陽性率（81.3%和79.2%）和表達強度[（99.86±23.67）和（97.53±23.14）]、未復發組MMP-2和MMP-9的陽性率（48.6%和51.4%）和表達強度（69.75±15.86和72.16±16.01）顯著高于對照組（10.0%和6.7%，28.12±9.48和33.97±11.14），與上述研究相似，提示MMP-2和MMP-9高表達可能與宮頸癌的發生、發展有關。孫曉彤等[8]研究發現，復發子宮頸癌患者MMP-9蛋白陽性率顯著高于未復發患者，其認為檢測MMP-9蛋白可能有利于預測宮頸癌患者術后的復發，但其并未對MMPs家族的其它亞型進行檢測。本研究證實，復發組患者MMP-2和MMP-9的陽性率和表達強度顯著高于對照組和未復發組，說明MMP-2和MMP-9高表達可能參與宮頸癌的復發。其原因可能為：MMPs降解細胞外基質、破壞基底膜屏障及局部的組織結構，使腫瘤細胞浸潤周圍組織，發生淋巴等遠處轉移，為腫瘤復發提供可能；同時MMPs具有促進新生血管形成的作用，為腫瘤細胞的復發提供條件。

TIMPs是體內MMPs的天然抑制物，與MMPs特異性結合抑制其活性，二者共同參與機體多種生理病理變化。黃靜儀等[9]報道稱，TIMP-1和TIMP-2低表達與腫瘤的侵襲和轉移密切有關。李芳等[10]研究顯示，TIMP-1和TIMP-2在宮頸鱗癌中的表達明顯低于慢性宮頸炎。該研究發現，復發組患者TIMP-1和TIMP-2的陽性率（39.6%和43.8%）和表達強度[（60.48±14.03）和（62.75±14.63）]、未復發組患者TIMP-1和TIMP-2的陽性率（68.6%和71.4%）和表達強度[（84.93±19.86）和（88.86±20.15）]顯著低于對照組（90.0%和93.3%，[（105.62±24.24）和（108.74±24.87）]，提示TIMP-1和TIMP-2低表達可能與宮頸癌的發生、發展有關。孫其愷等[11]報道稱，TIMP-2在肝癌的侵襲轉移和復發過程中起重要作用，其可作為肝癌術后預后預測的指標。而彭挺生等[12]報道稱，骨肉瘤術后是否復發與TIMP-1、TIMP-2表達情況無關。TIMP-1、TIMP-2表達情況與腫瘤復發關系目前仍有爭議，而有關TIMP-1和TIMP-2表達情況與宮頸癌復發關系鮮有文獻報道。本研究對此進行了初步的分析，發現復發組患者TIMP-1和TIMP-2的陽性率和表達強度顯著低于對照組和未復發組，說明TIMP-1和TIMP-2低表達可能與宮頸癌的復發有關。其原因可能為：TIMPs在組織中表達降低，其對MMPs的抑制作用減弱，MMPs對ECM的降解作用得到增加，促進了腫瘤細胞的浸潤和轉移，為腫瘤的復發提供可能。

綜上，MMP-2、MMP-9及其抑制劑TIMP-2、TIMP-1表達情況可能與宮頸癌的發生、發展相關，其可作為評估宮頸癌復發的重要指標。有關MMPs和TIMPs在宮頸癌復發中的作用及其機制仍需進一步研究。

[參考文獻]

[1] 杜文升.Annexin A2、MMP-9在宮頸浸潤癌組織中的表達及意義[J].南通大學學報：醫學版，2011，31（4）： 270-275.

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[4] Feng YH，Wu LS，Su J， et al.Expression and significance of MMP-26， TIMP-4 and MMP-9 in diffuse large B-cell lymphoma cells[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi， 2013，21（5）：1167-1172.

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[8] 孫曉彤，楊毓琴，李耘，等. Shrew-1與MMP-9蛋白的表達及其聯合檢測對早期子宮頸鱗癌復發的預測價值[J].中華婦產科雜志，2012，47（5）：379-381.

[9] 黃靜儀，劉林嵋，張建文.MMP-2、MMP-9及其抑制因子TIMP-2、TIMP-1在非黑色素性皮膚癌中的表達及其意義[J].中國美容醫學，2011， 20（12）：1912-1915.

[10] 李芳， 張淑蘭， 邱榮蘭. MMP-2、MMP-9及TIMP-2、TIMP-1在宮頸鱗癌中的表達及其意義[J]. 臨床腫瘤學雜志， 2006，11（6）：450-456.

[11] 孫其愷，王偉，呂陽，等.ECM-1和TIMP-2在肝細胞癌患者血清中的表達及其臨床意義[J]. 肝膽外科雜志，2013，12（1）： 29-31.

[12] 彭挺生， 丘鉅世， 吳惠茜，等.基質金屬蛋白酶-2，9及其抑制劑在骨肉瘤中表達的意義[J].中山大學學報：醫學科學版，2003，24（2）：132-135.

（收稿日期：2014-04-24）endprint

2.2 各組TIMP-2和TIMP-1的表達情況

與未復發組和對照組相比，復發組中TIMP-2和TIMP-1的陽性表達率和表達強度顯著降低（P<0.05）；與對照組相比，未復發組TIMP-2和TIMP-1的陽性表達率和表達強度顯著降低（P<0.05）。見表1、表2。

3 討論

宮頸癌是女性惡性腫瘤死亡的主要原因之一，術后復發率較高，預后較差。改善惡性腫瘤患者預后的關鍵為早期發現、及時采取有效治療[5]；如何有效預測宮頸癌的復發對判斷預后具有重要的意義。目前，可有效預測宮頸癌復發的生物學指標仍在探索之中。

MMPs是一種可降解細胞外基質和基底膜的蛋白水解酶，其在誘導腫瘤浸潤、轉移和復發中發揮關鍵作用。MMP-2和MMP-9是MMPs家族成員中降解作用較強的兩種亞型。Huang等[6]報道稱，卵巢上皮細胞癌組織中的MMP-2和MMP-9蛋白的高表達與癌細胞的侵襲能力呈正相關。李嬋玉等[7]研究發現，宮頸癌患者MMP-9陽性表達率顯著高于宮頸慢性炎癥患者，其認為MMP-9高表達可能與宮頸癌的發生有關。該研究發現，復發組患者MMP-2和MMP-9的陽性率（81.3%和79.2%）和表達強度[（99.86±23.67）和（97.53±23.14）]、未復發組MMP-2和MMP-9的陽性率（48.6%和51.4%）和表達強度（69.75±15.86和72.16±16.01）顯著高于對照組（10.0%和6.7%，28.12±9.48和33.97±11.14），與上述研究相似，提示MMP-2和MMP-9高表達可能與宮頸癌的發生、發展有關。孫曉彤等[8]研究發現，復發子宮頸癌患者MMP-9蛋白陽性率顯著高于未復發患者，其認為檢測MMP-9蛋白可能有利于預測宮頸癌患者術后的復發，但其并未對MMPs家族的其它亞型進行檢測。本研究證實，復發組患者MMP-2和MMP-9的陽性率和表達強度顯著高于對照組和未復發組，說明MMP-2和MMP-9高表達可能參與宮頸癌的復發。其原因可能為：MMPs降解細胞外基質、破壞基底膜屏障及局部的組織結構，使腫瘤細胞浸潤周圍組織，發生淋巴等遠處轉移，為腫瘤復發提供可能；同時MMPs具有促進新生血管形成的作用，為腫瘤細胞的復發提供條件。

TIMPs是體內MMPs的天然抑制物，與MMPs特異性結合抑制其活性，二者共同參與機體多種生理病理變化。黃靜儀等[9]報道稱，TIMP-1和TIMP-2低表達與腫瘤的侵襲和轉移密切有關。李芳等[10]研究顯示，TIMP-1和TIMP-2在宮頸鱗癌中的表達明顯低于慢性宮頸炎。該研究發現，復發組患者TIMP-1和TIMP-2的陽性率（39.6%和43.8%）和表達強度[（60.48±14.03）和（62.75±14.63）]、未復發組患者TIMP-1和TIMP-2的陽性率（68.6%和71.4%）和表達強度[（84.93±19.86）和（88.86±20.15）]顯著低于對照組（90.0%和93.3%，[（105.62±24.24）和（108.74±24.87）]，提示TIMP-1和TIMP-2低表達可能與宮頸癌的發生、發展有關。孫其愷等[11]報道稱，TIMP-2在肝癌的侵襲轉移和復發過程中起重要作用，其可作為肝癌術后預后預測的指標。而彭挺生等[12]報道稱，骨肉瘤術后是否復發與TIMP-1、TIMP-2表達情況無關。TIMP-1、TIMP-2表達情況與腫瘤復發關系目前仍有爭議，而有關TIMP-1和TIMP-2表達情況與宮頸癌復發關系鮮有文獻報道。本研究對此進行了初步的分析，發現復發組患者TIMP-1和TIMP-2的陽性率和表達強度顯著低于對照組和未復發組，說明TIMP-1和TIMP-2低表達可能與宮頸癌的復發有關。其原因可能為：TIMPs在組織中表達降低，其對MMPs的抑制作用減弱，MMPs對ECM的降解作用得到增加，促進了腫瘤細胞的浸潤和轉移，為腫瘤的復發提供可能。

綜上，MMP-2、MMP-9及其抑制劑TIMP-2、TIMP-1表達情況可能與宮頸癌的發生、發展相關，其可作為評估宮頸癌復發的重要指標。有關MMPs和TIMPs在宮頸癌復發中的作用及其機制仍需進一步研究。

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[4] Feng YH，Wu LS，Su J， et al.Expression and significance of MMP-26， TIMP-4 and MMP-9 in diffuse large B-cell lymphoma cells[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi， 2013，21（5）：1167-1172.

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[7] 李嬋玉，李力.MMP-9及其相關因子與宮頸癌[J].重慶醫學， 2012，41（33）：3545-3547.

[8] 孫曉彤，楊毓琴，李耘，等. Shrew-1與MMP-9蛋白的表達及其聯合檢測對早期子宮頸鱗癌復發的預測價值[J].中華婦產科雜志，2012，47（5）：379-381.

[9] 黃靜儀，劉林嵋，張建文.MMP-2、MMP-9及其抑制因子TIMP-2、TIMP-1在非黑色素性皮膚癌中的表達及其意義[J].中國美容醫學，2011， 20（12）：1912-1915.

[10] 李芳， 張淑蘭， 邱榮蘭. MMP-2、MMP-9及TIMP-2、TIMP-1在宮頸鱗癌中的表達及其意義[J]. 臨床腫瘤學雜志， 2006，11（6）：450-456.

[11] 孫其愷，王偉，呂陽，等.ECM-1和TIMP-2在肝細胞癌患者血清中的表達及其臨床意義[J]. 肝膽外科雜志，2013，12（1）： 29-31.

[12] 彭挺生， 丘鉅世， 吳惠茜，等.基質金屬蛋白酶-2，9及其抑制劑在骨肉瘤中表達的意義[J].中山大學學報：醫學科學版，2003，24（2）：132-135.

（收稿日期：2014-04-24）endprint

2.2 各組TIMP-2和TIMP-1的表達情況

與未復發組和對照組相比，復發組中TIMP-2和TIMP-1的陽性表達率和表達強度顯著降低（P<0.05）；與對照組相比，未復發組TIMP-2和TIMP-1的陽性表達率和表達強度顯著降低（P<0.05）。見表1、表2。

3 討論

宮頸癌是女性惡性腫瘤死亡的主要原因之一，術后復發率較高，預后較差。改善惡性腫瘤患者預后的關鍵為早期發現、及時采取有效治療[5]；如何有效預測宮頸癌的復發對判斷預后具有重要的意義。目前，可有效預測宮頸癌復發的生物學指標仍在探索之中。

MMPs是一種可降解細胞外基質和基底膜的蛋白水解酶，其在誘導腫瘤浸潤、轉移和復發中發揮關鍵作用。MMP-2和MMP-9是MMPs家族成員中降解作用較強的兩種亞型。Huang等[6]報道稱，卵巢上皮細胞癌組織中的MMP-2和MMP-9蛋白的高表達與癌細胞的侵襲能力呈正相關。李嬋玉等[7]研究發現，宮頸癌患者MMP-9陽性表達率顯著高于宮頸慢性炎癥患者，其認為MMP-9高表達可能與宮頸癌的發生有關。該研究發現，復發組患者MMP-2和MMP-9的陽性率（81.3%和79.2%）和表達強度[（99.86±23.67）和（97.53±23.14）]、未復發組MMP-2和MMP-9的陽性率（48.6%和51.4%）和表達強度（69.75±15.86和72.16±16.01）顯著高于對照組（10.0%和6.7%，28.12±9.48和33.97±11.14），與上述研究相似，提示MMP-2和MMP-9高表達可能與宮頸癌的發生、發展有關。孫曉彤等[8]研究發現，復發子宮頸癌患者MMP-9蛋白陽性率顯著高于未復發患者，其認為檢測MMP-9蛋白可能有利于預測宮頸癌患者術后的復發，但其并未對MMPs家族的其它亞型進行檢測。本研究證實，復發組患者MMP-2和MMP-9的陽性率和表達強度顯著高于對照組和未復發組，說明MMP-2和MMP-9高表達可能參與宮頸癌的復發。其原因可能為：MMPs降解細胞外基質、破壞基底膜屏障及局部的組織結構，使腫瘤細胞浸潤周圍組織，發生淋巴等遠處轉移，為腫瘤復發提供可能；同時MMPs具有促進新生血管形成的作用，為腫瘤細胞的復發提供條件。

TIMPs是體內MMPs的天然抑制物，與MMPs特異性結合抑制其活性，二者共同參與機體多種生理病理變化。黃靜儀等[9]報道稱，TIMP-1和TIMP-2低表達與腫瘤的侵襲和轉移密切有關。李芳等[10]研究顯示，TIMP-1和TIMP-2在宮頸鱗癌中的表達明顯低于慢性宮頸炎。該研究發現，復發組患者TIMP-1和TIMP-2的陽性率（39.6%和43.8%）和表達強度[（60.48±14.03）和（62.75±14.63）]、未復發組患者TIMP-1和TIMP-2的陽性率（68.6%和71.4%）和表達強度[（84.93±19.86）和（88.86±20.15）]顯著低于對照組（90.0%和93.3%，[（105.62±24.24）和（108.74±24.87）]，提示TIMP-1和TIMP-2低表達可能與宮頸癌的發生、發展有關。孫其愷等[11]報道稱，TIMP-2在肝癌的侵襲轉移和復發過程中起重要作用，其可作為肝癌術后預后預測的指標。而彭挺生等[12]報道稱，骨肉瘤術后是否復發與TIMP-1、TIMP-2表達情況無關。TIMP-1、TIMP-2表達情況與腫瘤復發關系目前仍有爭議，而有關TIMP-1和TIMP-2表達情況與宮頸癌復發關系鮮有文獻報道。本研究對此進行了初步的分析，發現復發組患者TIMP-1和TIMP-2的陽性率和表達強度顯著低于對照組和未復發組，說明TIMP-1和TIMP-2低表達可能與宮頸癌的復發有關。其原因可能為：TIMPs在組織中表達降低，其對MMPs的抑制作用減弱，MMPs對ECM的降解作用得到增加，促進了腫瘤細胞的浸潤和轉移，為腫瘤的復發提供可能。

綜上，MMP-2、MMP-9及其抑制劑TIMP-2、TIMP-1表達情況可能與宮頸癌的發生、發展相關，其可作為評估宮頸癌復發的重要指標。有關MMPs和TIMPs在宮頸癌復發中的作用及其機制仍需進一步研究。

[參考文獻]

[1] 杜文升.Annexin A2、MMP-9在宮頸浸潤癌組織中的表達及意義[J].南通大學學報：醫學版，2011，31（4）： 270-275.

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（收稿日期：2014-04-24）endprint