孕中期妊娠期糖尿病患者血清抵抗素與胰島素抵抗的關系

柯慧慧， 郭麗梅， 丁海英， 許依群， 顧佳士， 嚴育忠， 楊曉寧

(1.上海市浦東醫院婦產科，上海201300;2.上海市浦東醫院檢驗科，上海201300)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期首次發生或發現的糖代謝異常性疾病，包括一部分妊娠前已患有糖尿病但未曾獲得診斷者。GDM發生率世界各國報道為1%～14%［1］，并呈逐年上升的趨勢。其中25%～85%的GDM患者會出現各種并發癥，如子癇前期、羊水過多、巨大兒、胎兒畸形、死胎，而且新生兒易發生呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)、低血糖、低血鈣和紅細胞增多癥等，對母嬰危害極大［2］。GDM的病因至今尚不清楚，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)被認為是發病的重要因素。我們通過檢測孕中期(24～28周)GDM患者血清抵抗素水平及穩態模型胰島素抵抗指數(home model insulin resistance index，HOMA-IR)等指標的變化，探討孕中期血清抵抗素水平與IR的關系及其在GDM發病中的作用。

材料和方法

一、一般資料

選取2011年2月至2012年11月在上海市浦東醫院產科門診確診的孕24～28周的GDM患者98例作為GDM組，同時隨機選擇孕24～28周的健康孕婦95名作為對照組。收集兩組孕婦的一般資料，包括年齡、孕周、身高、體重，計算體重指數(body mass index，BMI)［BMI=體重(kg)/身高(m)2］。以早孕期建孕婦保健手冊時所測量的體重為孕早期體重，孕24～28周產前檢查時所測量的體重為孕中期體重。兩組孕婦均為單胎，無其他妊娠合并癥和并發癥，未曾服用過可能干擾糖、脂肪代謝的藥物(如消炎痛、酚妥拉明、速尿、噻嗪類利尿劑、苯妥因鈉、可的松等)。

二、GDM診斷標準

根據衛生部2011年GDM行業診斷標準，妊娠24～28周直接行75 g葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT，75 g 葡萄糖粉 +200 mL溫水配成糖水，5 min內服完)。空腹及服糖后 1、2 h 血糖診斷界值分別為5.1、10.0和8.5 mmol/L，3項中任何一項的值達到或超過上述標準即可診斷為GDM。

三、標本采集

所有對象試驗前3 d正常飲食。試驗前晚禁食12 h，次晨來院采集空腹肘靜脈血4 mL。離心后分離血清，立即測定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、空腹胰島素 (fasting insulin，FINS)，其余血清置－20℃保存，待標本收集完畢后同批測定血清抵抗素。

四、檢測方法

血清抵抗素、FBG及FINS分別采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)、葡萄糖氧化酶和電化學發光法測定。ELISA試劑盒購自上海冠泰生物科技有限公司，批內變異系數(coefficient of variation，CV)＜5%，敏感性為6 pg/mL，定量范圍為0～800 pg/mL。根據試劑盒標準曲線進行外標法計算。操作步驟均嚴格按照說明書要求進行。

五、IR評價指標

計算HOMA-IR，并以此作為評價IR的指標。HOMA-IR=(FINS× FPG)/22.5。

六、統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。計量資料呈正態分布，以±s表示，組間比較采用t檢驗，兩變量的相關性分析采用Spearman相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、GDM組和對照組一般資料比較

GDM組和對照組年齡、孕周、身高及孕早期體重、BMI差異均無統計學意義(P＞0.05)。但GDM組孕中期體重和BMI明顯高于對照組(P＜0.05)，見表1。

二、GDM組和對照組血清抵抗素、FINS、FBG及HOMA-IR比較

GDM組血清抵抗素、FINS、FBG水平及HOMA-IR均明顯高于對照組(P＜0.05)。見表2。

三、GDM組和對照組抵抗素與HOMA-IR之間的相關性

Speraman相關分析顯示抵抗素和HOMA-IR呈明顯正相關(r=0.459，P＜0.05)，見圖1。

表1 GDM組和對照組一般資料比較(±s)

表1 GDM組和對照組一般資料比較(±s)

對照組 95 28.40±4.30 26.00±1.30 1.60±0.04 53.75±7.12 21.21±2.49 60.65±7.98 23.71±2.78 t值 1.664 0.374 0.617 0.727 0.567 2.577 2.076 P值0.098 0.709 0.538 0.469 0.571 0.036 0.039

表2 GDM組和對照組血清抵抗素、FINS、FBG及HOMA-IR比較(±s)

表2 GDM組和對照組血清抵抗素、FINS、FBG及HOMA-IR比較(±s)

對照組 95 4.34±0.43 17.81±4.92 3.43±1.00 15.62±4.19 t值 7.605 4.214 6.296 5.036 P值0.000 0.000 0.000 0.000

圖1 抵抗素和HOMA-IR的散點圖

討 論

妊娠時胎盤分泌皮質醇、雌激素、孕酮等多種拮抗胰島素的激素。這些激素在妊娠期間對胰島β細胞的功能產生作用，從而使妊娠早期FINS水平開始升高，至孕晚期達高峰，為妊娠前的2倍。而胰島素的降血糖作用則在孕晚期明顯減弱，胰島素敏感性較孕前下降50%～60%。胰島素敏感性和胰島素分泌呈相反關系，提示妊娠IR是一種生理性的適應性變化，有助于胎兒的營養供給。本研究結果顯示正常孕中期健康孕婦的FINS為(17.81±4.92)mU/L，HOMA-IR為3.43±1.00。

越來越多的研究表明，GDM在代謝和內分泌方面表現為妊娠晚期生理性IR和慢性IR的疊加，胰島β細胞代償性分泌胰島素的增加量不足以克服IR，從而產生失代償狀態［3］。這種慢性IR可能在妊娠前已經存在，而妊娠后在胎盤分泌的激素的作用下，IR進一步加強，但胰島素分泌量有限，不足以抵消妊娠導致的IR，因此孕中晚期血糖開始升高，從而發生GDM［4］。本研究亦證實了這一點，GDM組孕中期 FINS為(21.77±7.83)mU/L，HOMA-IR為5.24±2.65，均明顯高于同期健康孕婦。說明GDM患者較正常孕婦存在著更為嚴重的IR。

抵抗素是2001年Steppan等［5］在研究新型抗糖尿病藥物噻唑烷二酮的作用機制時首次發現的，因其與IR有關而被命名為抵抗素。抵抗素富含半胱氨酸殘基，由108個氨基酸殘基組成，相對分子質量為12.5×103，基因編碼區定位于染色體19p13.3上。抵抗素主要在動物的皮下、乳腺和附睪等白色脂肪組織中表達，而在棕色脂肪組織中表達較弱。人抵抗素在脂肪組織、胎盤、骨髓組織和血液的單核細胞中均有表達［6］。飲食、過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑、腎上腺素能受體激動劑、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、胰島素、雄激素、游離脂肪酸、生長激素等均可影響抵抗素的分泌。

多數學者認為抵抗素可導致IR，與肥胖、2型糖尿病相關［7］。以高脂飲食喂養小鼠可使抵抗素水平顯著升高，同時小鼠變肥胖并表現為GDM;在具有肥胖遺傳特性的ob/ob遺傳性肥胖小鼠及糖尿病遺傳特性的db/db糖尿病小鼠中抵抗素水平也升高［5］。相反 Maebuchi等［8］發現高脂飲食導致肥胖大鼠抵抗素mRNA和蛋白表達降低，而血清抵抗素沒有顯著變化。本研究結論與多數學者結論一致。GDM患者和正常孕婦孕早期體重、BMI水平相近，而GDM患者孕中期診斷時的體重及BMI則明顯高于正常孕婦，同時GDM患者血清抵抗素水平亦明顯高于正常孕婦。提示GDM患者的體脂含量高于正常孕婦，因此GDM患者脂肪細胞合成和分泌抵抗素增多。由此推測孕期不合理飲食引起孕期體重增加和脂肪過度積累，從而導致更多的抵抗素被合成。

本研究還發現，血漿抵抗素水平與HOMA-IR呈正相關(r=0.459，P＜0.05)，與國內外相關文獻［9］報道一致。抵抗素可能通過下列機制誘導IR，從而導致GDM:(1)通過誘導細胞因子信號抑制因子(suppressors-of-cytokine-signaling 3，SOCS3)的表達和減少絲氨酸激酶(set-inethreoninekinase，AKT)活性以及損害葡萄糖刺激的胰島素分泌［10］;(2)通過下調β細胞上的胰島素受體的表達，并影響β細胞的功能及活性［11］。

綜上所述，抵抗素可能是GDM發病過程中的一個重要的細胞因子，與IR關系密切，可能參與了GDM患者IR的發生。深入研究抵抗素的生理作用及其作用機制對GDM的防治及改善母嬰預后具有重要意義。

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