雄黃為主治療中高危骨髓增生異常綜合征臨床研究*

中國中醫血液專病醫療中心 河北省廊坊市中醫醫院血液科三病區 (廊坊065000)

劉學永 王劍鵬 袁雪梅 李 青 徐文江 賈學軍 霍艷芃 邸海俠 喬子劍 楊淑蓮

骨髓增生異常綜合征(MDS)，是一組克隆性造血干細胞疾病，其生物學特征是骨髓髓系細胞(紅系細胞、粒單系細胞、巨核細胞)發育異常和無效造血，發育異常可伴有原始細胞增多。臨床特點為骨髓中造血細胞增多伴有明顯形態異常，可有原始細胞增多，而外周血中血細胞減少。其中原始細胞增多的中高危MDS 患者可轉化為急性髓系白血病，治療困難，預后及轉歸較差。2009年1月至2011年11月，筆者以雄黃為主配合扶正祛邪中藥治療中高危骨髓增生異常綜合征，取得滿意療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所選患者共43 例，均為在我院門診及住院治療的患者。臨床診斷及IPSS 分組均符合中高危MDS 的診斷標準，［1－2］無合并嚴重心肺疾患、嚴重肝腎功能不全、嚴重代謝性疾病及其他惡性腫瘤。隨機分為治療組和對照組。治療組共22 例患者:男12 例，女10 例，年齡最小36 歲，最大74 歲，平均年齡55.2 歲;按WHO 分型:難治性貧血伴原始細胞增多－Ⅰ(RAEB－Ⅰ)10例，難治性貧血伴原始細胞增多－Ⅱ(RAEB－Ⅱ)12 例;按IPSS 分組:中危－Ⅱ14 例，高危8例;中醫辨證(根據我院自擬診療常規)分型為邪毒內蘊、氣陰兩虛，挾瘀者11 例，挾痰者3 例。對照組共21 例患者，男11 例，女10 例，年齡最小26 歲，最大72 歲，平均年齡50.8 歲;按WHO分型:難治性貧血伴原始細胞增多－Ⅰ(RAEB－Ⅰ)8 例，難治性貧血伴原始細胞增多－Ⅱ(RAEB－Ⅱ)13 例;按IPSS 分組:中危－Ⅱ12例，高危9 例。

1.2 治療方案

1.2.1 一般治療:所有患者，貧血嚴重者予以輸濃縮紅細胞，出血者用止血藥及輸注新鮮血小板，感染者予以抗生素輸注。

1.2.2 治療方法:(1)治療組給予雄黃粉(裝膠囊，1 g/粒)每次1 粒，口服，日2 次。服藥3周，停1 周，1 個月為1 療程，治療3 個療程停藥;同時依中醫辨證分型服用扶正祛邪中藥(基本方:太子參、黃芪各20～25 g，天冬、五味子各10～20 g，女貞子、黃精各10～20 g，生地黃20～25 g，白花蛇舌草25～30 g，黃藥子10～15 g，半枝蓮15～20 g，大黃6～9 g，甘草6～10 g。)隨癥加減:高熱者加羚羊角粉1 g 或水牛角絲30 g，生石膏20 g，連翹12 g，蒲公英20 g 以清熱涼血;挾瘀者加桃仁、三棱、莪術、赤芍各10 g，丹參15 g以活血化瘀;挾痰者加昆布、夏枯草各12 g，瓜蔞15 g，土貝母20 g，鱉甲15 g 以祛痰軟堅散結;出血者加紫草20 g，茜草15 g，白茅根30 g，阿膠10 g 以止血，每日1 劑，水煎服，連服3 個月。(2)對照組給予小劑量CAG 方案，阿糖胞苷(Ara－C)10 mg/m2，im，q12 h，1～14 d;阿克拉霉素(Acla)6 mg/m2，iv，1～10 d;粒細胞集落刺激因子(G－CSF)200 μg/m2，im，qd。治療中定期復查血常規，WBC＞10.0×109/L 時，G－CSF 減量或停用。1 個療程未達完全緩解者間歇14 d 進行第2 個療程。

1.3 觀察指標 治療滿3 個月后，觀察兩組患者治療前后臨床癥狀和體征，如感染、發熱﹑惡心嘔吐等不良反應，相關的輔助檢查如肝腎功能、心肌酶、心電圖、胸片、血象及骨髓像等變化，記錄不良反應事件的發生。不良反應的評估方法參照WHO 化療急性與亞急性不良反應分級表。

1.4 療效評價 療效評價標準按照2001年MDS國際工作組療效標準。［2－3］完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、骨髓完全緩解(MCR)伴血液學進步(HI)、穩定和失敗。

1.5 統計學方法 采用SPSS 軟件進行處理，數據采用均值±標準差(±s)表示，進行t 檢驗及χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有顯著性。

2 結果

2.1 緩解情況 3 個月治療結束后，治療組22例患者中CR 3 例，PR 5 例，MCR 伴HI 12 例，穩定1 例，失敗1 例，CR 率13.6%，有效率90.9%;CR 的病例中中危－Ⅱ2 例，高危1 例，2例為RAEB－Ⅰ型，1 例為RAEB－Ⅱ型;中危－Ⅱ組有效率92.9% (13/14)，高危組有效率87.5% (7/8);RAEB－Ⅰ型有效率90.0% (9/10)，RAEB－Ⅱ型有效率91.7% (11/12)。對照組21 例患者中CR 4 例，PR 5 例，MCR 伴HI 6例，穩定3 例，失敗3 例，CR 率19.0%，有效率71.5%;CR 的病例中中危－Ⅱ2 例，高危2 例，3例為RAEB－Ⅰ型，1 例為RAEB－Ⅱ型;中危－Ⅱ組有效率83.3% (10/12)，高危組有效率55.6% (5/9);RAEB－Ⅰ型有效率75.0% (6/8)，RAEB－Ⅱ型有效率69.2% (9/13)。兩組CR率差異無顯著性(P＞0.05)，但總有效率治療組明顯高于對照組，差異有顯著性(P＜0.05)。

2.2 治療前后血象變化比較 治療前后治療組及對照組血細胞均有所改善，治療后WBC、HGB、PLT 經檢驗后較治療前差異有顯著性 (P＜0.05)，但兩組之間治療后差異無顯著性(P＞0.05)，詳見表1。

表1 治療前后血象變化比較 (±s)

表1 治療前后血象變化比較 (±s)

注:與治療前比較，* P＜0.05;兩組治療后比較，P＞0.05

組別 時間 WBC (×109/L) GB (g/L) PLT (×109/L)治療組 治療前2.17±1.64 53.26±11.93 45.51±13.68治療后 4.41±1.35* 91.37±16.43* 94.72±18.32*對照組 治療前 2.53±1.12 46.35±10.23 35.24±12.82治療后 4.56±1.38* 89.72±17.65* 88.63±14.34*

2.3 治療前后骨髓中病態造血及原始細胞比率的變化比較 治療前后骨髓粒、紅、巨系病態造血及原始細胞比率比較差異均有顯著性 (P＜0.05)，但兩組之間治療后差異無顯著性(P＞0.05)，表明雄黃為主中藥同樣可使病態造血減輕，有促進細胞向成熟分化，減少原始細胞數量，糾正造血缺陷的作用，詳見表2。

表2 治療前后骨髓中原始細胞及病態造血比率的變化比較 (±s)

表2 治療前后骨髓中原始細胞及病態造血比率的變化比較 (±s)

注:與治療前比較，* P＜0.05;兩組治療后比較，P＞0.05

組別 時間 紅系 粒系 巨核系 原始細胞治療組 治療前 21.8±6.3 17.5±5.8 10.1±5.7 12.5±5.6治療后 7.6±4.5* 8.2±6.6* 4.3±3.5* 3.7±2.2*對照組 治療前 22.5±10.6 18.5±4.7 14.2±7.1 11.6±6.9治療后 8.1±6.8* 6.7±5.3* 5.1±3.5* 4.7±2.8*

2.4 不良反應 與對照組相比，治療組22 例病例均未出現明顯骨髓抑制，其他非血液學不良反應包括胃腸道反應、感染(呼吸道、肛周、腸道和泌尿系等)和心、肝、腎、神經系統損傷等亦較輕微。治療組與對照組的骨髓抑制、其他非血液學不良反應分度情況詳見表3。

表3 不良反應詳細情況 (例)

3 討論

目前普遍認為MDS 的本質是一種造血細胞逐步由正常至間變，進而向白血病轉化并同時伴有形態學改變(病態造血)和造血功能異常(無造血)的疾病，即良性、間變和惡性造血克隆在MDS 共存，治療關鍵在于根除MDS 異常造血克隆，恢復正常造血。MDS 患者惡性克隆中的某些細胞仍保留分化潛能，是應用誘導分化治療MDS 理論基礎。

雄黃作為一種傳統中藥，最早見于《神農本草經》，距今已有兩千多年歷史。雄黃主要成分為As2S2，含量在90% 以上。［4］中醫學認為雄黃辛、溫、有毒，歸肝、大腸經，具有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧的功用，用于癰腫疔瘡、蛇蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾。多作為外用藥使用。現代醫學認為雄黃內服具有抗腫瘤作用。

自上世紀60年代開始，國內許多學者應用含雄黃復方制劑(牛黃解毒片、六神丸、抗白丹、慢粒片、青黃散、復方青黛片等)或單味雄黃治療急性髓系白血病、慢性粒細胞白血病以及骨髓增生異常綜合征等惡性血液病，尤其是治療急性早幼粒細胞白血病，取得了非常滿意的效果。

近年來對雄黃的深入研究發現，雄黃可通過影響Bcl－2 和Bax 凋亡相關蛋白表達，從而誘導白血病細胞(NB4、MR2、HL－60 等)發生凋亡，促進白血病細胞分化成熟，并可誘導多藥耐藥K562細胞凋亡逆轉白血病細胞耐藥，同時雄黃也可通過抑制細胞DNA、RNA 合成、阻抑周期轉換、抑制腫瘤血管新生及增強肌體的免疫功能等多種因素發揮抗腫瘤作用，誘導MDS 異常造血克隆分化，恢復正常造血。從而提高MDS 的療效及延長患者的生存期，減緩中高危MDS 向白血病轉變的進程，具有十分重要的臨床意義。［5－6］

扶正祛邪中藥具有補腎益氣養陰，活血解毒、祛瘀止血、止痛、降逆止嘔的作用。現代醫學研究表明，可扶助正氣，調整臟腑功能，提高肌體免疫能力，增加肌體抗感染能力，減輕化療后藥物對肌體的損害，而且能提高肌體對化療藥物的敏感性，增強和鞏固治療效果。

本研究中，兩組治療后WBC、HGB、PLT、骨髓病態造血及原始細胞均明顯改善，無明顯差異，表明雄黃為主中藥同樣可使病態造血減輕，有促進細胞向成熟分化，減少原始細胞數量，糾正造血缺陷的作用。治療組CR 率13.6%，總有效率90.9%，對照組CR 率19.0%，有效率71.5%。兩組CR 率差異無顯著性，但總有效率治療組明顯高于對照組，差異有顯著性，而且與對照組相比，治療組未出現明顯骨髓抑制，其他非血液學不良反應包括胃腸道反應、感染(呼吸道、肛周、腸道和泌尿系等)和心、肝、腎、神經系統損傷等不良反應亦較輕微，表明雄黃為主中藥治療中高危MDS 臨床療效明顯優于小劑量化療。

雄黃價格低廉，在治療劑量內無明顯毒副作用，與扶正祛邪中藥聯合治療中高危骨髓增生異常綜合征療效滿意，無明顯骨髓抑制，不致外周血象明顯降低，又避免了化療的不良反應，可明顯減少患者的總治療費用，改善了MDS 患者的生活質量，但遠期療效有待大宗病例進一步觀察。

［1］肖志堅.WHO (2008)骨髓增生異常綜合征診斷標準［S］.國際輸血及血液學雜志，2009，32 (2):109－110

［2］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準［S］.3 版.北京:科學出版社，2007.160－163

［3］肖志堅.骨髓增生異常綜合征的療效標準［S］.國際輸血及血液學雜志，2006，29 (5):385－386

［4］中國藥典委員會.中華人民共和國藥典(第一部)［S］.北京:化學工業出版社，2005.236

［5］劉嶸，濮德敏.雄黃的研究進展［J］.時珍國醫國藥，2007，18 (4):982－984

［6］羅雅琴，徐瑞榮.雄黃治療白血病機制研究進展［J］.吉林中醫藥，2011，31 (7):703－706