噻托溴銨干粉吸入劑聯合舒利迭治療小兒支氣管哮喘急性發作的臨床研究

黃劍飛+黃德恩+黃國日

【摘要】目的觀察噻托溴銨干粉吸入劑聯合舒利迭吸入劑治療小兒支氣管哮喘急性發作的臨床療效。

方法將2012年5月～2014年4月收治的95例支氣管哮喘急性發作患兒為研究對象，隨機分為治療組（49例）和對照組（46例），對照組患兒予抗炎、解痙及舒利迭吸入劑治療，治療組在對照組基礎上加用噻托溴銨干粉吸入劑，對比兩組患兒肺功能、臨床癥狀消退時間，治療14 d后判定臨床療效。

結果治療3 d后，兩組患兒肺功能、動脈血氣指標及氣道炎性指標均較治療前明顯改善；治療后兩組FEV1為（1.61±0.32）L vs （1.48±0.30）L、PEF為（2.39±0.61）L/s vs（212±0.50）L/s、PaO2為（77.1±7.6）mmHg vs （73.4±7.2）mmHg、PaCO2為（36.6±4.9）mmHg vs（39.5±4.5）mmHg、IL8為（37.2±9.3）μg/ml vs（44.3±10.8）μg/ml，差異均有統計學意義（P<0.05）；用藥后，治療組與對照組氣促、喘憋等癥狀消退時間分別為（94.7±14.3）h、（101.5±17.2）h，差異有統計學意義（t=2.1004，P=0.0384）；兩組臨床療效比較差異有統計學意義（u=2.2498，P=0.0245）；治療期間未見嚴重不良反應，兩組不良反應發生率（24.5% vs 15.2%）差異無統計學意義（χ2=1.275，P=0.259）。

結論 噻托溴銨干粉吸入劑聯合舒利迭治療小兒支氣管哮喘急性發作可改善肺通氣與肺換氣功能，減輕氣道炎癥反應，不良反應無明顯增加，有助于提高臨床療效。

【關鍵詞】支氣管哮喘急性發作；兒童；噻托溴銨干粉吸入劑；舒利迭吸入劑；肺功能

中圖分類號：R562.2+5文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.05.013

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical efficacy of tiotropium inhalation combined with seretide in the treatment of acute attack of bronchial asthma in children.

Methods95 children with acute attack of bronchial asthma from May，2012 to April，2014 were enrolled in the study and randomly divided into treatment group（49 cases）and control group（46 cases）.The control group was given the treatment of antiinflammatory，relieving spasm and seretide inhalation，based on which the treatment group was added with dry powder inhalation of tiotropium bromide.Then， pulmonary function，symptoms subsiding time and clinical efficacy of 2 groups after 14d of treatment were compared.

Results After 3 days of treatment，the pulmonary function，arterial blood gas indexes and airway inflammatory indexes of both groups were significantly improved. FEV1 of 2 groups after treatment were （1.61±0.32）L and （1.48±0.30）L；the PEF were （2.39±0.61） L/s and （2.12±0.50） L/s；PaO2 were （77.1±7.6）mmHg and （73.4±7.2）mmHg；PaCO2 were （36.6±4.9） mmHg and （39.5±4.5） mmHg；and IL8 were （37.2±9.3） μg/ml and （44.3±10.8）μg/ml；all the above differences were statistically significant （P<0.05）. After taking medication，two groups symptoms （such as shortness of breath and breath suppress） subsiding time were （94.7±14.3） h and （101.5±17.2） h respectively， and the difference was statistically significant （t=2.1004，P=0.0384）.Difference of clinical efficacy of the two groups was statistically significant （u=2.2498，P=0.0245）.During the treatment，no serious adverse reactions were found and the incidences of adverse reactions of two groups were （24.5% vs15.2%），so the difference was not statistically significant （χ2=1.275，P=0259）.

ConclusionTiotropium inhalation combined with seretide in the treatment of children with acute attack of bronchial asthma can improve the pulmonary ventilation function， reduce airway inflammation，and help to improve the clinical efficacy without significant increase of adverse reactions.

【Key words】acute attack of bronchial asthma；children；dry powder inhalation of tiotropium；seretide inhalation；pulmonary function

支氣管哮喘是以多種炎癥細胞與炎性介質浸潤及氣流阻塞為主要特征的慢性呼吸道疾病，是兒童期最常見的慢性疾病，發作期患兒伴有氣道高反應性與可逆性氣流受限，常表現為咳嗽、喘息、氣促、呼吸困難，并伴有廣泛的氣流阻塞，重度支氣管哮喘發作可引發呼吸衰竭和心律失常，威脅患兒生命。吸入糖皮質激素聯合長效β2受體激動劑是目前治療支氣管哮喘急性發作有效的組合，舒利迭即是β2受體激動劑沙美特羅和吸入性糖皮質激素丙酸氟替卡松的聯合吸入制劑，近年來廣泛應用于支氣管哮喘的治療。有研究[1]報道，擴張支氣管藥物噻托溴銨聯合舒利迭治療重度支氣管哮喘合并COPD穩定期可明顯減少哮喘發作次數，改善肺功能。筆者將上述兩藥聯合用于兒童支氣管哮喘急性發作期的臨床治療，并進行了隨機對照研究，結果報道如下。

1資料與方法

1.1資料來源

選擇本院小兒科2012年5月～2014年4月收治的95例支氣管哮喘急性發作患兒為研究對象。納入標準：5～14歲，既往有哮喘病史，本次發作病程<3 d，本人或監護人知情同意。排除標準：支氣管哮喘緩解期，本次發作使用過糖皮質激素、茶堿類藥物、抗膽堿能藥物治療者，合并肺部感染者、心源性哮喘患兒，對膽堿能藥物過敏者。支氣管哮喘急性發作嚴重程度按照2008年中華醫學會兒科學分會呼吸學組《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[2]標準確診。95例患兒中男48例，女47例，年齡6～14歲?；純喝朐撼识宋缓粑?、呼氣相延長、胸悶、出汗，咳嗽、口唇發紺、雙肺彌散性哮鳴音，部分伴濕啰音?；純喝虢M后按電腦產生隨機數字分為治療組（49例）和對照組（46）例，兩組患兒入組基本臨床特征對比情況見表1。

1.2治療方案

對照組患兒入院后均予抗炎、祛痰、平喘、吸氧等常規對癥療法，此外給予舒利迭吸入劑（沙美特羅50 μg/丙酸氟替卡松500 mg，葛蘭素史克公司生產，批準文號：注冊證號H20090242）吸入，1吸/次，2次/d，療程14 d。治療組患兒在對照組基礎上加用噻托溴銨干粉吸入劑（18 μg/粒，正大天晴藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20060454），每晚睡前通過HandiHaler裝置給藥，每次1粒，每日1次，療程同對照組。兩組患兒每周監測肝腎功能與血尿常規，治療過程中監測藥物不良反應。

1.3觀察指標

理化指標：治療前及治療3 d后測定患兒肺功能、動脈血氣及炎性指標。肺功能測定采用德國康訊PowerCube 肺功能儀檢測第1秒用力呼氣量（FEV1）、呼氣流速峰值（PEF），各測2次，取平均值。動脈血氣指標用雷度ABL80血氣分析儀測定氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）水平；氣道炎性指標采用ELISA法檢測白介素8（IL8）的水平。

1.4臨床療效判定

記錄并對比兩組患兒氣促、喘憋、肺部喘鳴音等癥狀體征消退時間；治療14 d后評定臨床療效[3]，臨床控制：臨床氣促、喘憋癥狀及肺部喘鳴音完全緩解，無需繼續用藥，FEV1或PEF增加>35%；顯效：臨床癥狀、體征明顯減輕，FEVl或PEF增加25%～35%；好轉：臨床癥狀、體征有所減輕，FEV1或PEF增加15%～24%；無效：臨床癥狀、體征無改善或加重?？傆行?臨床控制+顯效+有效。

1.5統計學方法

所有數據經Epidata軟件建立數據庫，采用SPSS 17.0軟件進行統計學處理。計量數據的比較采用兩樣本t檢驗，構成比的比較采用χ2檢驗，等級數據的比較采用WilcoxonW秩和檢驗，α取雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1理化指標改善對比情況

治療3 d后，兩組患兒肺功能、動脈血氣指標及氣道炎性指標均較治療前明顯改善（P<0.001），且治療組FEV1、PEF、PaO2顯著高于對照組（P<0.05），而PaCO2、IL8則顯著低于對照組（P<0.01）。見表2。

2.3藥物不良反應

治療組口干6例，排尿困難1例，聲音嘶啞4例，心慌1例，對照組聲音嘶啞5例，咽部念珠菌感染1例，心慌1例，其余病例未見明顯不良反應。治療組不良反應發生率（24.5%）高于對照組（15.2%），但差異無統計學意義（χ2=1.2750，P=0.2588）。

3討論

支氣管哮喘是一種由嗜酸性粒細胞、肥大細胞和淋巴細胞參與和多種介質介導的，以氣道高反應性為主要病理特點的氣道慢性變態反應性疾病，外源性變應原進入易感者體內形成IgE抗體，在接觸同種變應原時，致敏的肥大細胞釋放炎性介質，患者血清IL6、IL8、IL10和TNFα增高[4]，

介導嗜酸性粒細胞浸潤，導致氣道反應性增高，并引起不同程度的可逆性氣道通氣障礙誘發哮喘，哮喘反復發作可導致肺功能持續性與進行性損害。因此，氣道炎癥是哮喘的根本，也是引發臨床癥狀和氣道高反應性的基礎；改善氣道炎性反應有利于改善哮喘患者的預后[5]。

支氣管哮喘急性發作的治療目的在于盡快緩解癥狀，解除氣流受限和低氧血癥。國內外治療支氣管哮喘急性發作仍以吸入糖皮質激素控制炎癥，口服或吸入β2受體激動劑舒張氣道作為臨床經典治療方案[6]。

本研究中選用的基礎抗哮喘藥物舒利迭是沙美特羅和丙酸氟替卡松的聯合吸入制劑。其中沙美特羅為選擇性長效β2受體激動劑，通過選擇性激動氣道平滑肌上的β2受體擴張支氣管，并活化激素受體，協助氟替卡松發揮抗炎作用；丙酸氟替卡松可抑制多種炎癥細胞的活化和炎性因子趨化，減輕氣道炎癥，并可增加平滑肌細胞β2受體數量，協同沙美特羅的解痙作用[6]。因此舒利迭吸入后兼具抗炎、解痙作用，尤其適合兒童急性哮喘的控制[7]。

噻托溴銨干粉吸入劑是特異性的長效、選擇性膽堿能受體拮抗劑，可與支氣管平滑肌上的毒蕈堿M3受體結合，抑制副交感神經末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能作用，從而達到擴張支氣管、減輕氣道阻力的目的；并可使膽堿能神經支配的腺體和杯狀細胞的黏液分泌減少，減輕氣道炎性反應。因而該藥物常用于慢性阻塞性肺疾病的臨床治療。近年研究表明，對于哮喘患者長期應用β2受體激動劑會使機體對藥物的敏感性下降，而長期應用膽堿能受體拮抗劑則無敏感性下降現象[8]。Slat等[9]研究發現噻托溴銨可有效控制哮喘模型氣道炎癥，提高哮喘臨床療效。忽景泰等[10]報道噻托溴銨可降低哮喘患者血清及誘導痰中IL13水平，具有抗炎作用。

本研究治療組哮喘患兒在應用舒利迭基礎上加用噻托溴銨干粉吸入劑，治療后治療組患兒FEV1、PEF、PaO2顯著高于對照組，而PaCO2、IL8則顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），說明治療組患兒肺通氣與氧合功能及氣道炎性反應較對照組明顯改善，且治療組的臨床療效也明顯優于對照組（P<0.05）。而不良反應方面，治療組不良反應發生率雖略高于對照組，但差異并無統計學意義（P>0.05），患兒出現口干及排尿困難可能與噻托溴銨抑制平滑肌M3受體有關[11]，經對癥處理，患兒均未中斷治療，其余未見肝腎功能損害與嚴重不良反應病例。

綜上所述，筆者認為噻托溴銨干粉吸入劑聯合舒利迭治療小兒支氣管哮喘急性發作可在不顯著增加不良反應的基礎上，改善肺通氣與肺換氣功能，減輕氣道炎癥反應，有助于提高臨床療效。

參考文獻

[1] 張秋興，李學民，張琳紅.噻托溴銨聯合大劑量沙美特羅/氟替卡松治療重度支氣管哮喘合并COPD穩定期的臨床觀察[J].國際呼吸雜志，2011，31（1）：69.

[2] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志，2008，46（10）：745749.

[3] 中華醫學會呼吸病學分會.支氣管哮喘防治指南、支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案[J].中華結核和呼吸雜志，2008，31（3）：177185.

[4] Bara I，Ozier A，Tunon de Lara JM，et al.Pathophysiology of bronchial smooth muscle remodelling in asthma[J].Eur Respir J，2010，36（5）：11741184.

[5] RydellTǒrmǎnen K，Risse PA，Kanabar V，et al.Smooth muscle in tissue remodeling and hyperreactivity：airways and arteries[J].Pulm Pharmacol Ther，2013，26（1）：1323.

[6] 龍瑜琴，程曉明.噻托溴銨聯合大劑量舒利迭治療重

支氣管哮喘急性發作的治療目的在于盡快緩解癥狀，解除氣流受限和低氧血癥。國內外治療支氣管哮喘急性發作仍以吸入糖皮質激素控制炎癥，口服或吸入β2受體激動劑舒張氣道作為臨床經典治療方案[6]。

本研究中選用的基礎抗哮喘藥物舒利迭是沙美特羅和丙酸氟替卡松的聯合吸入制劑。其中沙美特羅為選擇性長效β2受體激動劑，通過選擇性激動氣道平滑肌上的β2受體擴張支氣管，并活化激素受體，協助氟替卡松發揮抗炎作用；丙酸氟替卡松可抑制多種炎癥細胞的活化和炎性因子趨化，減輕氣道炎癥，并可增加平滑肌細胞β2受體數量，協同沙美特羅的解痙作用[6]。因此舒利迭吸入后兼具抗炎、解痙作用，尤其適合兒童急性哮喘的控制[7]。

噻托溴銨干粉吸入劑是特異性的長效、選擇性膽堿能受體拮抗劑，可與支氣管平滑肌上的毒蕈堿M3受體結合，抑制副交感神經末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能作用，從而達到擴張支氣管、減輕氣道阻力的目的；并可使膽堿能神經支配的腺體和杯狀細胞的黏液分泌減少，減輕氣道炎性反應。因而該藥物常用于慢性阻塞性肺疾病的臨床治療。近年研究表明，對于哮喘患者長期應用β2受體激動劑會使機體對藥物的敏感性下降，而長期應用膽堿能受體拮抗劑則無敏感性下降現象[8]。Slat等[9]研究發現噻托溴銨可有效控制哮喘模型氣道炎癥，提高哮喘臨床療效。忽景泰等[10]報道噻托溴銨可降低哮喘患者血清及誘導痰中IL13水平，具有抗炎作用。

本研究治療組哮喘患兒在應用舒利迭基礎上加用噻托溴銨干粉吸入劑，治療后治療組患兒FEV1、PEF、PaO2顯著高于對照組，而PaCO2、IL8則顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），說明治療組患兒肺通氣與氧合功能及氣道炎性反應較對照組明顯改善，且治療組的臨床療效也明顯優于對照組（P<0.05）。而不良反應方面，治療組不良反應發生率雖略高于對照組，但差異并無統計學意義（P>0.05），患兒出現口干及排尿困難可能與噻托溴銨抑制平滑肌M3受體有關[11]，經對癥處理，患兒均未中斷治療，其余未見肝腎功能損害與嚴重不良反應病例。

綜上所述，筆者認為噻托溴銨干粉吸入劑聯合舒利迭治療小兒支氣管哮喘急性發作可在不顯著增加不良反應的基礎上，改善肺通氣與肺換氣功能，減輕氣道炎癥反應，有助于提高臨床療效。

參考文獻

[1] 張秋興，李學民，張琳紅.噻托溴銨聯合大劑量沙美特羅/氟替卡松治療重度支氣管哮喘合并COPD穩定期的臨床觀察[J].國際呼吸雜志，2011，31（1）：69.

[2] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志，2008，46（10）：745749.

[3] 中華醫學會呼吸病學分會.支氣管哮喘防治指南、支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案[J].中華結核和呼吸雜志，2008，31（3）：177185.

[4] Bara I，Ozier A，Tunon de Lara JM，et al.Pathophysiology of bronchial smooth muscle remodelling in asthma[J].Eur Respir J，2010，36（5）：11741184.

[5] RydellTǒrmǎnen K，Risse PA，Kanabar V，et al.Smooth muscle in tissue remodeling and hyperreactivity：airways and arteries[J].Pulm Pharmacol Ther，2013，26（1）：1323.

[6] 龍瑜琴，程曉明.噻托溴銨聯合大劑量舒利迭治療重

支氣管哮喘急性發作的治療目的在于盡快緩解癥狀，解除氣流受限和低氧血癥。國內外治療支氣管哮喘急性發作仍以吸入糖皮質激素控制炎癥，口服或吸入β2受體激動劑舒張氣道作為臨床經典治療方案[6]。

本研究中選用的基礎抗哮喘藥物舒利迭是沙美特羅和丙酸氟替卡松的聯合吸入制劑。其中沙美特羅為選擇性長效β2受體激動劑，通過選擇性激動氣道平滑肌上的β2受體擴張支氣管，并活化激素受體，協助氟替卡松發揮抗炎作用；丙酸氟替卡松可抑制多種炎癥細胞的活化和炎性因子趨化，減輕氣道炎癥，并可增加平滑肌細胞β2受體數量，協同沙美特羅的解痙作用[6]。因此舒利迭吸入后兼具抗炎、解痙作用，尤其適合兒童急性哮喘的控制[7]。

噻托溴銨干粉吸入劑是特異性的長效、選擇性膽堿能受體拮抗劑，可與支氣管平滑肌上的毒蕈堿M3受體結合，抑制副交感神經末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能作用，從而達到擴張支氣管、減輕氣道阻力的目的；并可使膽堿能神經支配的腺體和杯狀細胞的黏液分泌減少，減輕氣道炎性反應。因而該藥物常用于慢性阻塞性肺疾病的臨床治療。近年研究表明，對于哮喘患者長期應用β2受體激動劑會使機體對藥物的敏感性下降，而長期應用膽堿能受體拮抗劑則無敏感性下降現象[8]。Slat等[9]研究發現噻托溴銨可有效控制哮喘模型氣道炎癥，提高哮喘臨床療效。忽景泰等[10]報道噻托溴銨可降低哮喘患者血清及誘導痰中IL13水平，具有抗炎作用。

本研究治療組哮喘患兒在應用舒利迭基礎上加用噻托溴銨干粉吸入劑，治療后治療組患兒FEV1、PEF、PaO2顯著高于對照組，而PaCO2、IL8則顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），說明治療組患兒肺通氣與氧合功能及氣道炎性反應較對照組明顯改善，且治療組的臨床療效也明顯優于對照組（P<0.05）。而不良反應方面，治療組不良反應發生率雖略高于對照組，但差異并無統計學意義（P>0.05），患兒出現口干及排尿困難可能與噻托溴銨抑制平滑肌M3受體有關[11]，經對癥處理，患兒均未中斷治療，其余未見肝腎功能損害與嚴重不良反應病例。

綜上所述，筆者認為噻托溴銨干粉吸入劑聯合舒利迭治療小兒支氣管哮喘急性發作可在不顯著增加不良反應的基礎上，改善肺通氣與肺換氣功能，減輕氣道炎癥反應，有助于提高臨床療效。

參考文獻

[1] 張秋興，李學民，張琳紅.噻托溴銨聯合大劑量沙美特羅/氟替卡松治療重度支氣管哮喘合并COPD穩定期的臨床觀察[J].國際呼吸雜志，2011，31（1）：69.

[2] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志，2008，46（10）：745749.

[3] 中華醫學會呼吸病學分會.支氣管哮喘防治指南、支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案[J].中華結核和呼吸雜志，2008，31（3）：177185.

[4] Bara I，Ozier A，Tunon de Lara JM，et al.Pathophysiology of bronchial smooth muscle remodelling in asthma[J].Eur Respir J，2010，36（5）：11741184.

[5] RydellTǒrmǎnen K，Risse PA，Kanabar V，et al.Smooth muscle in tissue remodeling and hyperreactivity：airways and arteries[J].Pulm Pharmacol Ther，2013，26（1）：1323.

[6] 龍瑜琴，程曉明.噻托溴銨聯合大劑量舒利迭治療重