口炎清單向緩釋貼膜的研制和評價

吳洋+李清+鄭娟

[摘要] 目的 研制治療阿弗他口腔潰瘍的口炎清單向緩釋貼膜，并對其性能進行評價。 方法 以卡波姆（CP）、羥丙甲基纖維素（HPMC）為兩主要因素，在各自的3水平上進行篩選，配以硬脂酸鈉、丙烯酸樹脂、二氧化鈦，黃色素等輔料，經過一定工藝，制成接觸口腔黏膜側的可溶性黏附性高分子材料層和接觸口腔唾液側的不溶性高分子材料層組成的雙層貼膜，并對貼膜的黏附性和緩釋性能進行測試。 結果 由8%卡波姆（CP）、6%羥丙甲基纖維素（HPMC）為主的貼膜黏附時間達到2.4 h以上，2 h釋放率達到78.5%以上。該貼膜與口腔黏膜黏附性較為合適，對口腔黏膜刺激性小，可延長藥物作用時間。 結論 口炎清單向緩釋貼膜是一種比較理想的口腔緩釋貼膜劑型，有較好的臨床應用前景。

[關鍵詞] 口炎清；緩釋；貼膜

[中圖分類號] R781.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）32-0058-03

Preparation and evaluation of one-way sustained release film of Kouyanqing

WU Yang LI Qing ZHENG Juan

Department of Stomatology， Guangdong No. 2 Provincial Peoples Hospital， Guangzhou 510317， China

[Abstract] Objective To prepare one-way sustained release film of Kouyanqing for treatment of aphthous ulcer and evaluate its properties. Methods The double-layer film， containing the soluble and adhesive polymer material layer in contact with the oral mucosa side and the insoluble polymer material layer in contact with the oral saliva side， was prepared based on certain techniques with carbopol （CP） and Hydroxypropyl methyl cellulose （HPMC） as main elements which were screened at level 3 respectively， accompanied by sodium stearate， acrylic resin， titanium dioxide， uranidin and other excipients. Results The film， with main components of 8% CP and 6% HPMC， has adhesive time over 2.4 h and 2 h release rate over 78.5%. The film demonstrates appropriate adhesion to the oral mucosa， applies little irritation on the oral mucosa， and extends the duration of drug action. Conclusion The one-way sustained release film of Kouyanqing is an ideal dosage form of oral sustained release film with excellent prospects in clinical application.

[Key words] Kouyanqing； Sustained release； Film

復發性口腔潰瘍是最常見的口腔黏膜疾病，是慢性口腔黏膜小潰瘍，呈圓形或橢圓形，深淺不等，可反復或周期性復發。其患病對象包括不同年齡階段、不同種族、不同地域的人群[1]。一般人群的患病率高達20%，目前尚無理想的根治方法。為了探尋新的治療方法，本研究采用中成藥口炎清加入羥丙甲基纖維素（hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC）和卡波姆（carporl，CP）作為輔料，制成可供口腔黏膜使用的單向緩釋貼膜，為臨床治療復發性口腔潰瘍提供參考和依據，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 儀器與材料

采用美國Waters公司600E高效液相色譜儀，996二極管陣列檢測器；采用上海雷磁精密儀器廠生產的精密pH計，昆山市超聲波儀器有限公司生產的超聲波清洗器。綠原酸對照品由中國藥品生物制品檢定所生產；CP974P（BFGoodrichCC7XNAB325）、HPMC由泰安瑞泰纖維素有限公司生產，批號為0010-30；口炎清顆粒由廣州白云山和記黃埔中藥有限公司生產，批號20110806；其他輔料均為藥用；乙腈、甲醇、磷酸為分析純品，水為純凈水。

1.2 方法

1.2.1 處方設計 考慮到口腔的特殊環境，該制劑設計為雙層膜，其中一面為無藥的水不溶性保護層，確保了藥物的單向釋放，另一面為藥物緩釋粘貼層，采用正交設計選擇該層的輔料配比，以CP、HPMC為因素，濃度約為3水平，按正交表L9（34）進行各項操作，篩選依據為黏附時間，確定該層處方后續對其緩釋性能進行考察（本實驗以口炎清顆粒中主要有效成分綠原酸為檢測藥物）。按常規方法在潔凈的玻璃板上涂上兩層，第1層干后再涂上第2層，制成直徑約為0.6 cm的圓膜[2]，將其密封包裝后進行測試。對黏附時間、含量進行測定，并進行陰性對照試驗及緩釋性能的測定。endprint

1.2.2 黏附時間測定 將新鮮豬大腸剖開后攤平，在木質平板上固定，在黏膜上分別粘貼各試驗號貼膜，共貼上8片，掛在溫度為37℃，酸堿值為pH6.2的恒溫水域中，對各膜劑的黏附時間進行記錄[3]。

1.2.3 含量測定 ①色譜條件：流動相為0.4%乙腈-磷酸（13：87，V/V）；流速：0.5 mL/min；色譜柱為ZorbaxRP-C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；波長約為300 nm。②溶液制備：精密稱取適量綠原酸對照品，放在棕色量瓶中，加入甲醇后溶解定容，制成濃度為550 μg/mL的溶液，用流動相稀釋為0.055 μg/mL、0.1375 μg/mL、0.55 μg/mL、1.65 μg/mL、2.75 μg/mL等濃度的溶液定為對照品溶液。取1袋（10 g）樣品，放在錐形瓶中，精密加入濃度為50%的40 mL甲醇，稱定質量后進行超聲處理，時間為l h，放冷后再稱定質量，用濃度為50%的甲醇補足減失的質量后再搖勻，采用干燥濾紙進行濾過，再用流動相進行稀釋定容，最后得出供試品溶液。

1.2.4 陰性對照試驗 取試驗號7除口炎清外的其他藥材，按照相同工藝制備陰性對照品，根據供試品溶液制備方法制備陰性對照品溶液。取對照品、供試品、陰性對照品溶液在波長300 nm處進行吸收度的測定[4]。

1.2.5 樣品含量測定 取各試驗號制成的供試品溶液，按照1.2.3中所述的方法在波長300 nm處對吸收度進行測定，對各試驗號處方綠原酸的初始濃度進行記錄[5]。

1.2.6 緩釋性能的測定 在5例健康志愿者頰部黏膜處粘貼各試驗號緩釋貼膜（每次5片），2 h后取下，對緩釋貼膜中綠原酸濃度進行測定，與該處方的初始濃度比較后，即可得知處方藥膜的緩釋性能。

2 結果

2.1 吸收度檢測結果

陰性對照品在綠原酸保留時間位置無任何干擾，空白膜無吸收。見圖1。

2.2 正交實驗結果

研究結果顯示，當CP濃度為8%、HPMC濃度為6%時，貼膜黏附時間理想，且成膜均勻，因此，處方7符合設計要求，見表1。

表1 正交實驗結果

注：*：初始濃度單位為每片貼膜中綠原酸的含量（mg）；**：溶脹后成均勻溶漿，易控制所涂膜的厚度；***：溶脹后溶漿稠度稍大，控制所涂膜的厚度有一定的難度，但仍可涂膜；****：不能完全溶脹，難以在玻璃板上涂膜。T1、T2、T3為黏附時間

3 討論

藥物控釋系統有物理、化學和生物工程3種途徑，本研究組使用藥膜屬于第1種。臨床上利用口腔粘膜發揮藥效的研究及實驗越來越多，例如，起全身作用的胰島素口腔貼片，起局部治療作用的曲安奈德口瘡粘附片等[6]。口腔生物黏附劑藥物作用部位為口腔粘膜表皮細胞，經黏膜吸收后能直接進入體循環，具有分散性好、黏附力強、穩定性好、藥效持久、應用方便、給藥部位濃度高等優點，還能避免首過效應[7]。

卡波姆為丙烯酸與烯丙基蔗糖或丙烯基季戊四醇交聯的高分子聚合物，中國藥典2005年版收錄可作為生物黏附材料、凝膠基質、緩控釋骨架材料等，是優良的高分子材料和藥用輔料[8]。本品為松散白色粉末，具酸性、吸濕性和特殊微臭，能溶于水、乙醇、甘油。分子中含有56%～58%羧基，因此呈弱酸性。分散在水中時，羧基離子化產生的負電荷間有排斥作用，卷曲的聚合物伸展開來，體積膨脹[9]。本研究中主要作為生物黏附材料使用，使口炎清緩釋貼膜可以穩固地粘附在口腔粘膜，不因咀嚼肌的運動而脫落，本研究中各個供試品粘附時間都達到2.4 h以上，完全可以滿足臨床需要[10]。

羥丙甲基纖維素由纖維素的部分甲基和部分聚羥丙基醚組成，冷水溶性優異，基本不溶于60℃以上熱水中，僅能膨脹。羥丙甲基纖維素是非離子型纖維素醚的一種，其溶液不帶離子電荷，且不與金屬鹽或離子有機化合物相互作用，在極大程度上保證在制劑生產中與其它輔料無任何反應。另外，該材料抗敏性較強，隨著分子結構取代度的不斷增加，其抗敏性也不斷增加，以HPMC為輔料的藥品比采用淀粉、糊精、糖粉等傳統輔料的藥品質量更加穩定[11]。羥丙甲基纖維素溶液粘度對酸、堿均比較穩定，表面活性較好，在分子結構上的親水親油基團，可有效降低配成溶液后表面張力，且增加乳化和表面活性效應。同時羥丙甲基纖維素具有代謝惰性，不易被吸收，藥品中不提供任何熱量，是安全性較高的藥用輔料。

目前將羥丙甲基纖維素與卡波姆合用作為膜劑成膜材料在口腔研究還少有報道。作為膜劑的成膜材料，其溶漿粘稠度應適中，以利于涂膜；溶脹時間及涂膜后的膜干燥時間應盡量縮短，以利于貼膜的制備。本組研究中，表1顯示CP和HPMC緩釋性能均良好，兩者同時使用可產生協同緩釋作用，與文獻報道相符[7]，究其原因當兩者合用時，聚合物互相降低溶解性，可減慢凝膠骨架的溶蝕速度，進而使釋藥速度減慢。本研究中2 h釋放率達到了78.5%以上，正是利用該特性，延緩了唾液對其的溶蝕，確保了藥物的單向釋放，延長了膜劑的作用時間。空白膜粘附性較理想，且緩釋性較好，彌補了普通輔料制成的膜劑粘附性差的不足，有利于多種藥物經口腔黏膜給藥，其對口炎清的檢測幾無干擾。

制劑黏附力測定的方法有多種，本實驗將豬大腸黏膜上的靜態粘附時間作為檢測指標，反映了其黏附性，同時方法簡便易行[12]。相關研究結果顯示，該膜劑的黏附性與CP、HPMC的含量呈正相關，但不能超過一定量，否則將影響其成膜及該貼膜的臨床推廣[13]。

綜上所述，本研究研制的口炎清單向緩釋貼膜簡單易行，患者耐受度較高，具有良好的緩釋性能，有利于口腔潰瘍患者減少疼痛，促進傷口愈合，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2014-09-03）endprint

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