復(fù)方雙層緩釋藥膜的制備與臨床應(yīng)用研究

趙呈利 孫迎東 榮麗 孫繼軍

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是口腔科及人群中常見病、多發(fā)病，因其病因極其復(fù)雜使得治療方法與劑型較多[1-7]，但治療效果并不能達(dá)到理想要求。因此，筆者經(jīng)多方考證篩選、生產(chǎn)了復(fù)方雙層緩釋藥膜，用于復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的治療，治療效果滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 復(fù)方雙層緩釋藥膜處方及主要組成 處方：冰片，人工牛黃，替硝唑，鹽酸達(dá)克羅寧，羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），聚乙烯醇（PVA17-88），吐溫-80，甘油，糖精鈉，蒸餾水。各配比以重量份數(shù)組成。

1.2 制備工藝 按處方量稱取羧甲基纖維素鈉（CMCNa）加適量蒸餾水浸泡24h解，同樣稱取處方量聚乙烯醇（PVA17-88）分加適量蒸餾水浸泡24 h，將兩種溶解液合并制備成膜材料漿液。

稱取處方量的替硝唑置乳缽中加液制成調(diào)和劑，按處方稱取冰片，人工牛黃，鹽酸達(dá)克羅寧，吐溫-80，甘油，糖精鈉，褚份加入調(diào)和劑中并調(diào)均勻，加入上述成膜材料漿液中充分混勻所得混懸液，置（60±5）℃水浴保溫30 min泡得膜料。

將膜料傾入預(yù)先消毒并涂有少量液體石蠟的玻璃板上，于凈化工作臺(tái)上平鋪成膜，50 ℃烘干或自然干燥至不粘手。

用同樣方法浸泡羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），聚乙烯醇（PVA17-88）制得混合漿液，輕輕鋪于上法制得的藥膜上，干燥后起膜。

將藥膜分割成1 cm×2 cm的塊，紫外線消毒30分鐘，放入備好的蠟紙夾中，包裝備用。

1.3 臨床病例的選擇 所選臨床病例為本院口腔黏膜科確診的復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病例，年齡15~50歲，最長病程可達(dá)20年，并隨機(jī)分為三組，每組100例。

1.4 復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）口腔黏膜出現(xiàn)大小不等圓形、橢圓形淺表性潰瘍，表面有滲出、灼痛；（2）單發(fā)或多發(fā)，好發(fā)于唇、頰、舌；（3）潰瘍呈周期性有自限性，7~10 d愈合；（4）間歇期長短不等；（5）全身狀況無明顯影響。

1.5 治療方法的選擇 選擇用藥的時(shí)機(jī)為發(fā)病48 h內(nèi)，使用本院制劑室配制的洗必泰漱口水含漱5 min，隔濕后上藥并維持15 min。A組：使用復(fù)方雙層緩釋藥膜治療，目測潰瘍面積，剪切藥膜稍大于潰瘍面，用生理鹽水浸潤，貼附于潰瘍面上，每隔3小時(shí)1次。B組：將養(yǎng)陰生肌散均勻噴布于潰瘍面上，每隔3小時(shí)1次。C組：使用無菌棉簽將1%碘甘油均勻涂布于潰瘍面上，每隔3小時(shí)1次。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) D1：平均潰瘍期縮短；D0：平均潰瘍期無改變；P1：疼痛指數(shù)減少；P0：疼痛指數(shù)無改變。顯效：D1P1；有效：D1P0或D0P1；無效：D0 P0?？傆行?顯效+有效。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間統(tǒng)計(jì)所得數(shù)據(jù)用百分率表示，采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

制得復(fù)方雙層緩釋藥膜制劑性狀為黃色半透明薄膜，有一定的韌性，具有明顯的冰片及人工牛黃的清香氣。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病治療效果見表1。

3 討論

口腔潰瘍是一種淺而小、圓形或卵形的潰瘍，發(fā)病率多至20%左右，發(fā)病人群廣泛。通常以復(fù)發(fā)性口腔潰瘍最常見，一般情況下，口腔潰瘍多生在嘴唇、舌頭上或口腔的其他部位，由于其會(huì)經(jīng)常復(fù)發(fā)，不僅嚴(yán)重影響患者進(jìn)食，還令人疼痛無比，對(duì)身體健康影響非常大。且病因復(fù)雜，如免疫紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)、精神及遺傳的多因素影響，多種報(bào)道尚無定論[8-12]。

正是由于復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病因極其復(fù)雜，口腔醫(yī)師們所采取的治療方法眾多，但治療效果均達(dá)不到理想要求。臨床用藥上多以局部選擇藥物或處方劑結(jié)合全身辨證施治收到一定的治療效果，多有報(bào)道。

目前，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病局部治療的原則是以消炎、止痛、防止繼發(fā)感染、促進(jìn)愈合為目的。其藥物制備劑型大致有：膜劑類[1-2，13-14]、軟膏或凝膠類[3，15-17]、散劑類[4，18-20]、漱口類、含化類、噴霧劑類等[21-22]；通常添加止痛成分如達(dá)克羅寧、地卡因等；另外，組方局部封閉、使用收斂劑等。根據(jù)組方不同，療效存在很大差異，尚沒有療效確切、效果完善的劑型。

各種研究及臨床應(yīng)用均表明，膜劑制備工藝簡單，應(yīng)用方便，黏膜給藥具有避免首過效應(yīng)，血藥濃度平穩(wěn)，起效快，作用時(shí)間長，生物利用度高等特點(diǎn)。口腔藥膜能粘附在黏膜表面，膜內(nèi)藥物的釋放持久，保持局部藥物有效濃度，并使病損部位得到機(jī)械性的保護(hù)。

臨床上常用膜劑應(yīng)用處方組成多以抗生素、激素為主的藥膜[3，15]、中西藥復(fù)方藥膜[2]、中藥口腔藥膜或藥貼[1，13-14]。盡管用于復(fù)發(fā)性口腔潰瘍治療的各種復(fù)方藥膜，組方存在一定的差異[21-22]，對(duì)于治療各類口腔潰瘍均有相應(yīng)的療效，對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍可延長間歇期，減少復(fù)發(fā)，但尚未能達(dá)到根治目的，期望能有療效更好的藥膜出現(xiàn)。

中西藥復(fù)方藥膜結(jié)合兩者優(yōu)點(diǎn)，突出了中、西藥的合理搭配，用量少而作用直接，使用方便，作用迅速，副作用小，療效確切。因此，中西藥復(fù)方藥膜被廣泛應(yīng)用于治療口腔黏膜潰瘍類疾病。

復(fù)方雙層緩釋藥膜處方主要組成及藥性特點(diǎn)是：冰片是龍腦香科植物龍腦香的樹脂和揮發(fā)油加工品提取獲得的結(jié)晶，氣味清香，味辛涼，具有揮發(fā)性，具有許多功效和作用，可用于治療閉證神昏、目赤腫痛，喉痹口瘡、瘡瘍腫痛，潰后不斂等[23]。

牛黃苦、甘、涼，入心肝經(jīng)。具有清心，豁痰，開竅，涼肝，息風(fēng)，解毒等功效，適用于急性熱病的高熱，手足抽搐痙攣，昏迷不醒，咽喉腫痛，口舌生瘡，癰腫疔瘡。人工牛黃性味苦寒，具有清熱解毒，祛痰利咽的功能。常用于熱病發(fā)熱、咽喉腫痛、痰涎壅盛等癥。人工牛黃為牛膽粉、貝斯素、膽酸、豬去氧膽酸、膽紅素、膽固醇、無機(jī)鹽等配制而成，其制作工藝簡單，價(jià)格還不到天然牛黃的0.5%，在一定程度上滿足了普通百姓的用藥需求。具有清熱，解毒，化痰，定驚。用于神昏不語，小兒急熱驚風(fēng)，熱病神昏，中風(fēng)痰迷，驚癇抽搐，癲癇發(fā)狂，咽喉腫痛，口舌生瘡，癰腫疔瘡等癥。

替硝唑用于各種厭氧菌感染，可作為甲硝唑的替代藥，不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、上腹痛、食欲下降等，作為口腔感染治療的首選藥物，有報(bào)道主張盡量采用局部用藥，并認(rèn)為控釋、緩釋抗菌藥物是目前最理想、最合理的劑型[24]。

鹽酸達(dá)可羅寧為局麻藥，局部麻醉作用較持久，對(duì)黏膜穿透力強(qiáng)，作用迅速，用于黏膜表面麻醉及皮膚鎮(zhèn)痛、止癢。

羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）和聚乙烯醇（PVA17-88）為高分子成膜材料，分子量大，水溶液黏性大，成膜性能好，成膜材料由單一的PVA17-88、CMC-Na，結(jié)合兩者的優(yōu)點(diǎn)，能夠緩釋藥物更能充分發(fā)揮藥效。適合于口腔患處粘貼，可較長時(shí)間粘貼患處不易脫落，延長藥物作用時(shí)間，并使病損部位得到機(jī)械性的保護(hù)。吐溫-80為表面活性劑，與甘油皆為成膜材料的增塑劑，增加藥膜的柔韌性。

糖精鈉應(yīng)用于食品工業(yè)及糖尿病患者作甜化飲食，普遍使用的人工合成甜味劑。按我國《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB2760-1996）規(guī)定：糖精鈉作為甜味劑，相同濃度時(shí)甜度是蔗糖的500倍，等甜度下僅是蔗糖價(jià)格的1/20，此處用作藥膜的調(diào)味劑。

復(fù)方雙層緩釋藥膜的制劑特點(diǎn)及臨床應(yīng)用：復(fù)方雙層緩釋藥膜組方，具有清熱解毒、消腫止痛、抗菌消炎、祛腐生肌，使?jié)兠婕安∽兲幍玫接行ПＷo(hù)并促進(jìn)愈合。作為中西藥復(fù)方雙層緩釋藥膜克服了中西藥單方、單層膜的缺點(diǎn)，耐用持久，療效明顯。雙層膜與單層膜相比，由單層釋藥變?yōu)殡p層釋藥，使藥物限于局部與病變部位接觸，減少了藥物外流，降低口腔藥物異味。成膜材料由單一的PVA、CMC-Na，結(jié)合二者的優(yōu)點(diǎn)，能夠緩釋藥物更能充分發(fā)揮藥效。

應(yīng)用結(jié)果表明，復(fù)方雙層緩釋藥膜、養(yǎng)陰生肌散組，總有效率分別達(dá)96%、84%，尤以復(fù)方雙層緩釋藥膜臨床效果良好，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），均優(yōu)于1%碘甘油組（P<0.05）。復(fù)方雙層緩釋藥膜使用2~4 d后炎癥、疼痛減輕或消失，潰瘍逐漸愈合。因此，復(fù)方雙層緩釋藥膜止痛迅速，對(duì)縮短潰瘍期，促進(jìn)愈合，提高臨床治療療效非常確切。

可見，復(fù)方雙層緩釋藥膜附著時(shí)間長，能夠緩釋藥物更能充分發(fā)揮藥效，克服替硝唑口服后的胃腸道反應(yīng)及其他副作用，更好地發(fā)揮藥物的局部治療作用。該膜劑使用后尚未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，藥源廣泛易得，藥物能粘附于口腔黏膜且釋放快，使用安全，方便，價(jià)格適宜，將深受廣大患者歡迎，具有可行的臨床應(yīng)用推廣價(jià)值，可望在臨床上推廣應(yīng)用。

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